Efecto del antagonista de los receptores H3 de histamina sobre memoria espacial, neurogénesis y plasticidad hipocampal en ratas con asfixia perinatal

Abstract

La asfixia perinatal (AP) consiste en la interrupción de la disponibilidad de oxígeno hacia el feto durante el parto e implica una desregulación del intercambio gaseoso, produciendo acidosis metabólica y una crisis energética, lo que podría causar muerte celular. La AP puede afectar distintas estructuras cerebrales, particularmente circuitos del hipocampo, y ocasionar un déficit de memoria espacial junto con la alteración del sistema neuromodulador histaminérgico. El autorreceptor H3 de histamina inhibe la síntesis y liberación de histamina por lo que antagonistas para este receptor aumentan la disponibilidad cerebral de este neurotransmisor, con efectos pro-cognitivos en sujetos normales o de reversión en el déficit de memoria en algunos modelos experimentales. Estudios previos de nuestro laboratorio mostraron que la AP induce una disminución del número y actividad de células histaminérgicas en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo (NTM) lo que está asociado a una disminución de aprendizaje y de memoria no espacial evaluado por medio de una tarea de reconocimiento de objetos (modalidad novedad- independiente del hipocampo), por lo que este neuromodulador se sugiere como un blanco terapéutico interesante y novedoso para revertir procesos de deterioro cognitivo. En este estudio se investigó si el déficit de memoria espacial en ratas adultas con AP podría ser prevenido por la administración de tioperamida, un antagonista de los receptores H3, y si esta mejora cognitiva pudiese ser debida a un aumento de la plasticidad sináptica y neurogénesis hipocampal. Esto se evaluó mediante análisis conductual (prueba de reconocimiento de objetos, modalidad localización-dependiente del hipocampo) e inmunohistoquímica para marcadores de plasticidad sináptica (Arc) y de neurogénesis (Dcx). Comparado con los controles los animales con AP no mostraron diferencias significativas en cuanto al rendimiento de la memoria espacial (evaluada 1 hora después de la adquisición) y la expresión de Dcx. En contraste a lo anterior, la AP indujo una disminución significativa de la expresión de Arc comparado con los controles. El tratamiento con tioperamida no tuvo efecto en la memoria espacial (1 hora post- adquisición), la expresión de Arc y de Dcx en los animales con AP y controles. En conclusión, luego de una tarea de aprendizaje espacial, las ratas adultas con AP evidenciaron una disminución de la plasticidad sináptica comparado con los controles. Sin embargo, no evidenciaron diferencias en la memoria espacial (evaluada 1 hora post- adquisición), ni en la neurogénesis. No se descartan efectos a largo plazo. El tratamiento con tioperamida no tuvo efecto en la memoria espacial, plasticidad sináptica y neurogénesis hipocampal.

Perinatal Asphyxia (PA) is the interruption of the availability of oxygen to the fetus during delivery and involves a deregulation of gas exchange which produces metabolic acidosis and an energy crisis, which may cause cell death. PA can affect different brain structures, particularly circuits of the hippocampus, causing spatial memory deficit along with an alteration of the histaminergic neuromodulatory system. The histamine H3 autoreceptor inhibits the synthesis and release of histamine and therefore the antagonists of this receptor increase the brain availability of this neurotransmitter, causing pro-cognitive effects in normal subjects or reversing memory deficits in some experimental models. Previous research from our laboratory showed that PA induces a decrease in the number and activity of histaminergic cells in the tuberomamillary nucleus of the hypothalamus (TMN), which is associated with a decrease in learning and non-spatial memory evaluated by an object recognition test (novel object preference task, hippocampus-independent memory), suggesting this neuromodulator as an interesting and novel therapeutic target to reverse cognitive impairment processes. This research investigated whether the deficit of spatial memory in adult rats with AP could be prevented by the administration of thioperamide, an antagonist of the H3 receptors, and whether this cognitive improvement could be due to an increase in synaptic plasticity and hippocampal neurogenesis. This was assessed by behavioral analysis (object recognition test, hippocampus location-dependent method) and immunohistochemistry for synaptic plasticity (Arc) and neurogenesis (Dcx) markers. Compared with the controls, the AP animals did not show significant differences in relation to the performance of the spatial memory (evaluated 1 hour after acquisition) and Dcx expression. In contrast with the above, the PA led to a significant decrease of Arc expression compared with controls. Treatment with thioperamide had no effect in the spatial memory (1 hour post-acquisition), the Arc and Dcx expression in AP and control animals. In conclusion, after a spatial learning task, the adult rats with AP showed a decrease of the synaptic plasticity in comparison with the controls, however there were no differences in the spatial memory (evaluated 1 hour after acquisition), or in the neurogenesis. Long term effects are not discarded. Treatment with thioperamide did not affect the spatial memory, synaptic plasticity and hippocampal neurogenesis.