Caracterización del rol de atlastina y sus modificadores genéticos en la unión neuromuscular y axones motores de adultos de Drosophila melanogaster

Abstract

Las paraparesias espásticas hereditarias (PEH) corresponden a un grupo de desórdenes neurodegenerativos que generan debilidad y espasticidad de las extremidades inferiores producto de la degeneración de motoneuronas corticoespinales. Dentro de las PEH se encuentra una forma autosómica dominante pura producida por mutaciones de sentido erróneo en atlastina-1, que dan origen a alrededor del 10% de casos de aparición temprana de esta enfermedad. En larvas de Drosophila melanogaster la disminución de la expresión de atlastina en motoneuronas causa defectos motores progresivos, similares a los observados durante la progresión de las PEH. En adultos de esta especie se han caracterizado regiones del genoma que actúan como modificadores dominantes asociados al déficit motor dado por estas mutaciones en atlastina. En este trabajo, se estudiaron los efectos de la disminución de la expresión de atlastina en la morfología de axones motores y unión neuromuscular (UNM) de extremidades de moscas adultas. Además, se determinó si las regiones modificadoras del fenotipo motor también modifican estas estructuras. Nuestros resultados indican que mutaciones en atlastina son suficientes para generar un fenotipo morfológico de axones motores y UNM, los cuales pueden ser rescatados por algunos genes presentes en ciertas regiones del genoma de Drosophila. De esta forma, se identificó al homologo a sly-1 (slh) como un potencial modificador genético de esta mutación en atlastina, cuya disminución de expresión generó un nuevo fenotipo morfológico de las estructuras mencionadas. Por tanto, en este trabajo identificamos potenciales modificadores de la función de atlastina en motoneuronas, lo cuales pueden ser posibles blancos terapéuticos y cuyo estudio podría contribuir a determinar la función molecular de este y otros genes asociados a las PEH.

The hereditary spastic paraplegia (HSP) correspond to a group of neurodegenerative disorders that generate weakness and spasticity of the lower limbs, as a result of degeneration of corticospinal motor neurons. Within HSPs exist a pure autosomic dominant form produced by missense mutations in atlastin-1, which give rise to about 10% of cases of early onset of this disease. In Drosophila melanogaster larvae, decreased atlastin expression in motor neurons causes progressive motor defects, similar to those observed during the progression of HSP. In adults of this specie, it has been characterized regions of the genome that act as dominant modifiers associated to the motor deficit caused by this atlastin mutation. In this work, we studied the effects of a reduced expression of atlastin in the morphology of motor axons and neuromuscular junction (NMJ) of adult fly limbs. In addition, we determinated whether the modifying regions of the motor phenotype also modify these structures. Our results indicate that mutations in atlastin are enough to generate a morphological phenotype of motor axons and NMJ, which can be rescued by some genes present in certain regions of the Drosophila genome. In this way, the homologous to sly-1 (slh) was identified as a potential genetic modifier of this mutation in atlastin, whose decreased expression generated a new morphological phenotype of the mentioned structures. Therefore, in this work we identified potential modifiers of atlastin function in motor neurons, which may be possible therapeutic targets and whose study could contribute to determinate the molecular function of this and other genes associated with HSP.