Simvastatina induce la reparación cardíaca a través de la activación de la vía de notch 1 en la cardiomiopatía chagásica crónica

Abstract

La enfermedad de Chagas es una parasitosis causada por el protozoo Trypanosoma cruzi. Es endémica en Latinoamérica, pero por la migración poblacional, hay casos reportados en Europa, Japón y Australia, entre otros países. Clínicamente presenta dos fases: una aguda, generalmente asintomática, que sin terapia evoluciona a una fase crónica, en la cual el 30% de los casos al cabo de 10-30 años después de adquirir el parásito, desarrolla complicaciones cardíacas, digestivas o ambas. Actualmente el tratamiento de la EC se realiza con benznidazol, fármaco tripanocida efectivo en la fase aguda, no así en la fase crónica. La cardiomiopatía chagásica crónica (CCC) es la manifestación más grave de la enfermedad. Se caracteriza por una progresiva miocarditis que daña el tejido cardíaco provocando una disfunción cardíaca. Pese a la intensa investigación, no existen tratamientos exitosos capaces de detener o revertir el daño cardíaco. En investigaciones previas se describió que simvastatina a través de 15-epi-lipoxinaA4 (15-epi-LXA4) normaliza la función endotelial y disminuye la inflamación miocárdica. Se ha descrito que simvastatina activa la vía Notch 1 luego de un daño isquémico en tejido neuronal, mejorando la perfusión al promover angiogénesis. Dado que la fisiopatología de CCC implica inflamación miocárdica, daño endotelial con microfocos de isquemia y fibrosis irreversible, resulta interesante buscar agentes farmacológicos que modulen Notch 1 para revertir el daño cardíaco inducido por T. cruzi y que puedan ser rápidamente incorporados a la terapia de CCC en humanos. Por lo tanto, se propone que simvastatina revierte la progresión del daño cardíaco inducido por la infección crónica de T. cruzi, a través de la activación de la vía Notch 1, mediado por la producción de 15-epi-LXA4, in vitro e in vivo. Los resultados obtenidos en esta tesis indican que T. cruzi activa Notch 1 en células HUVEC. Simvastatina activa la vía en mayor proporción, con la consecuente formación de estructuras tubulares, lo cual es dependiente de la actividad de ƴ-secretasa e independiente de la producción de 15-epi-LXA4. En el modelo murino de CCC, simvastatina mejora la función cardíaca, disminuye la inflamación y la remodelación cardíaca, además de promover la angiogénesis, a través de Notch 1, independiente de la carga parasitaria. Por lo tanto, simvastatina al activar la vía Notch 1 mejora las condiciones cardíacas al aumentar la perfusión, a pesar del daño inducido por T. cruzi. Así, como proyección de los resultados presentados en esta tesis, se propone estudiar el reposicionamiento de simvastatina, y en general, de las estatinas, para el manejo integral de personas con enfermedad de Chagas, como una nueva indicación clínica de este grupo de fármacos

Chagas disease (CD) is a parasitosis caused by the Trypanosoma cruzi protozoan. It is endemic in Latin America; however, due to population migration, there are cases reported in Europe, Japan, and Australia, among other countries. Clinically, it has two phases: an acute, often asymptomatic phase that without therapy evolves into the chronic phase, where 30% of cases develop cardiac, digestive, or both complications, after 10-30 years after acquiring the parasite. Currently, the treatment for CD is benznidazole, an effective trypanocidal drug in the acute phase, but not in the chronic phase. Chronic chagasic cardiomyopathy (CCC) is the most severe manifestation of the disease. It is characterized by progressive myocarditis damaging cardiac tissue; thus, causing cardiac dysfunction. Despite intense research, there are no successful treatments capable of stopping or reversing heart damage. Previous research described that simvastatin through 15-epi-lipoxinA4 (15-epi-LXA4) restores endothelial function and decreases myocardial inflammation. It has been described that simvastatin activates the Notch 1 pathway after ischemic damage in neuronal tissue, improving perfusion by promoting angiogenesis. Since the pathophysiology of CCC involves myocardial inflammation, endothelial damage with ischemic microfoci, and irreversible fibrosis, it is interesting to search for pharmacological agents modulating Notch 1 to reverse the T. cruzi-induced cardiac injury, and that can be promptly incorporated into CCC therapy in humans. Therefore, it is proposed that simvastatin reverses the progression of cardiac damage induced by chronic T. cruzi infection, through activation of the Notch 1 pathway, mediated by the production of 15-epi-LXA4, in vitro and in vivo. The results from this thesis suggest that the T. cruzi parasite activates Notch 1 in HUVEC cells. Simvastatin also activates the pathway in mayor proportion, with the consequent formation of tubular structures, which is dependent on ƴ secretase activity and independent of the production of 15-epi-LXA4. In the murine model of CCC, simvastatin improves cardiac function, decreases inflammation and cardiac remodeling, in addition to promoting angiogenesis through Notch 1, independent of the parasitic load. Therefore, simvastatin by activating the Notch 1 pathway improves cardiac conditions by increasing perfusion, despite the damage induced by T. cruzi. Thus, as a projection of the results presented herein, we propose to study statin repositioning for the comprehensive management of patients with Chagas disease as a new clinical indication for this group of drugs