Farmacocinética poblacional de ertapenem en adultos mayores hospitalizados en unidades no críticas

Abstract

En la población geriátrica, una de las principales causas de hospitalización y muerte son las enfermedades infecciosas. Es por esto que, para un correcto uso de antimicrobianos hay que considerar las características clínicas del paciente, del microorganismo causante de la infección y del tratamiento a elegir, siendo de gran importancia el uso de antibióticos β- lactámicos parenterales, como es el caso de ertapenem. No obstante, para que este antimicrobiano tiempo-dependiente tenga un adecuado efecto bactericida, se debe cumplir que la concentración del fármaco libre supere al valor de la concentración inhibitoria mínima del agente patógeno, al menos en un 40% del tiempo dentro de un intervalo de administración, para lograr una adecuada relación farmacocinética/farmacodinámica y con una óptima respuesta clínica. El objetivo del estudio fue proponer uno o más modelos farmacocinéticos poblacionales en los adultos mayores hospitalizados en unidades no críticas que den cuenta de las alteraciones en la disposición de ertapenem y sugerir esquemas de dosificación. Método: Estudio farmacocinético prospectivo fue llevado a cabo en unidades no críticas (Unidad Geriátrica de Agudos) del Hospital Clínico Universidad de Chile, durante los meses de diciembre de 2015 a octubre 2017. En este periodo, se obtuvieron muestras de sangre, las que fueron analizadas por cromatografía líquida de alta resolución con detección UV con el fin de determinar la concentración total y libre de ertapenem en plasma humano en esta subpoblación. Una vez realizada la cuantificación, se realizó análisis farmacocinético individual y poblacional a través de modelado no lineal de efectos mixtos, para finalmente realizar simulación de dosis. Resultados: Durante el periodo de muestreo fueron seleccionados 5 pacientes, con edad promedio de 79,0 ± 6,8 años, la mayoría de ellos (n=4; 80%) ingresó a UGA desde UPC. Respecto de la antropometría, el peso libre de grasa promedio fue de 37,5 ± 8,1 kg. El análisis farmacocinético poblacional demostró que las concentraciones libres de ertapenem observadas se ajustan a un modelo de un compartimento, con velocidad de infusión de orden cero y velocidad de eliminación de primer orden. La estimación de parámetros obtenidos fueron clearance (CL) 10,5 L/h y volumen de distribución (Vd) 121,3 L. Ambos parámetros mostraron una fuerte asociación exponencial con la covariable peso libre de grasa (PLG), siendo la única covariable del modelo establecida. Por otro lado, las simulaciones de dosis permitieron detectar que en pacientes con peso libre de grasa bajo (30 kg) tienen mayor probabilidad de cumplimiento del índice PK/PD comparados con aquellos que tenían un peso libre de grasa más alto (45 kg) o medio (37,5 kg). Por otro lado, la extensión de la infusión intravenosa intermitente no solo aumentó la probabilidad de incumplimiento sino también que no se logran concentraciones máximas libres adecuadas para lograr el índice PK/PD. En conclusión, existen cambios fisiológicos del envejecimiento, como los relativos a la composición corporal y, en específico, el peso libre de grasa, que pueden cambiar el perfil bactericida de ertapenem, reduciendo potencialmente su efectividad

In the elderly, one of the major causes of hospitalization and death are infectious diseases. The clinical features of the patient, the microorganism causing the infection and the treatment of choice must be considered for a correct use of antimicrobials, being of great importance the use of parenteral β-lactam antibiotics, as ertapenem. However, time- dependent antimicrobials must reach the concentration of the free drug exceeds the minimum inhibitory concentration of the pathogen, at least 40% of the administration interval, to achieve an adequate pharmacokinetic/pharmacodynamic index with an optimal clinical response. The objective of the study was to propose one or more population pharmacokinetic models in the elderly inpatient in non-critical units to account for the alterations in disposition of ertapenem and to propose dosing simulation to optimize PK/PD index. Method: Prospective pharmacokinetic study was carried out in non-critical units (Acute Geriatric Unit) at Hospital Clinico Universidad de Chile, between December 2015 and October 2017. In this period, blood samples were obtained, which were analyzed by high performance liquid chromatography with UV detection to determine the total and free concentration of ertapenem in human plasma in this subpopulation. Once the quantification was done, individual and population pharmacokinetic analysis was performed through non- linear mixed-effects modeling, to finally perform dose simulation. Results: In sampling time, 5 patients were selected, with an average age of 79.0 ± 6.8 years, most of them (n=4, 80%) enrolled in Acute Geriatric Unit from Critical Patient Unit. Regarding anthropometry, the average fat-free weight was 37.5 ± 8.1 kg. The population pharmacokinetic analysis showed the observed free ertapenem concentrations are adjusted to a one compartment model, with zero order infusion rate and first order elimination rate. The estimation of parameters obtained were clearance (Cl) 10.5 L/h and volume of distribution (Vd) 121.3 L. Both parameters showed a strong exponential association with the covariate fat-free mass (FFM), being the only established covariate in the model. On the other hand, dose simulations allowed us to detect in patients with low FFM (30 kg) have a higher probability of compliance with the PK/PD index compared with higher fat-free mass (45 kg) or medium (37.5 kg). Moreover, the extension of the intermittent intravenous infusion not only increased the probability of noncompliance but also adequate maximum free concentrations are not achieved to achieve the PK/PD index. In conclusion, physiological changes of aging, such fat-free mass, can change the bactericidal profile of ertapenem, potentially reducing its effectiveness