Participación del estrés de retículo endoplásmico en el desarrollo de fibrosis cardiaca experimental en ratas y su modulación por la chaperona química 4-fenilbutirato de sodio

Abstract

El proceso de remodelamiento del miocardio post infarto, está caracterizado por la hipertrofia de los cardiomiocitos, la cicatrización del tejido dañado y por el posterior desarrollo de fibrosis cardiaca. Sin embargo, los eventos moleculares involucrados en estos procesos aún no han sido completamente estudiados. El proceso de fibrosis del tejido dañado se caracteriza por la alta demanda de colágeno necesario para la reparación del tejido que ha sido dañado, para lo cual se necesita una gran maquinaria sintética y de plegamiento de proteínas. El colágeno es una proteína que en su proceso de secreción debe ser plegada en el interior del retículo endoplásmico (RE) y se sabe que cuando se sobrepasa la capacidad de este para plegar las proteínas nacientes, entra en un estrés que gatilla una respuesta llamada Respuesta a Proteínas Mal Plegadas (UPR). Esta respuesta puede llevar a la sobrevida celular, pero cuando no es capaz de devolver la homeostasis a la célula, se ejecuta la apoptosis. Para Inducir la fibrosis cardiaca y posteriormente evaluar la participación del estrés de retículo endoplásmico durante su evolución, nosotros utilizamos Isoproterenol, un conocido agonista β-adrenérgico capaz de producir lesiones del tipo micro infarto cardiaco. Nuestros resultados muestran una evolución hacia el desarrollo de fibrosis cardiaca, caracterizado por una temprana respuesta inflamatoria. Sin embargo, en forma paralela al proceso inflamatorio y al desarrollo de la fibrosis cardiaca se expresan los marcadores de estrés de retículo endoplásmico como CHOP, BIP y PDI en zonas dañadas o cercanas a ellas. Para modular la UPR nosotros utilizamos 4-PBA, una conocida chaperona química que ha demostrado ser capaz de modular la UPR en distintos modelos de isquemia/reperfusión, y observamos la disminución de los marcadores de retículo endoplásmico en conjunto con una disminución en la cantidad de colágeno. Conclusión: el estrés de retículo y la UPR participan en el desarrollo de fibrosis cardiaca, y la chaperona química 4-PBA reduce la fibrosis cardiaca a través de la modulación de la UPR

Remodeling process after myocardium infarction is characterized by cardiomyocytes hypertrophy and damage tissue cicatrization, however, the molecular events involved in these processes have not been fully studied. Fibrosis process of Damage tissue is characterized by the high demand for collagen necessary for the damage tissue reparation, which requires great synthetic and folding machinery. Collagen is a protein that in its secretion process must be folded inside the endoplasmic reticulum and it is know that when the endoplasmic reticulum folding nascent proteins capacity is exceed, the endoplasmic reticulum enter in stress and triggers a response called Unfolded Protein Response (UPR). This response can led to cell survival, but when this response is not able to restore the cell homeostasis, apoptosis is executed. To induce cardiac fibrosis and subsequently evaluate endoplasmic reticulum stress participation during its development, we used isoproterenol, a know β-adrenergic agonist capable to induce micro cardiac infarction lesions. Ours results show a progressive fibrosis development with an early inflammatory response and parallel emerge of endoplasmic reticulum stress markers as CHOP, BIP, and PDI in damage areas or close to the damage. To modulate the UPR we used 4-PBA, a know chemical chaperone capable to modulate the UPR in many ischemia/reperfusion models, and we observed a decrease in endoplasmic reticulum stress markers together with a collagen decrease. Conclusion: endoplasmic reticulum stress and UPR participate in the cardiac fibrosis development and the chemical chaperone 4.PBA decrease the cardiac fibrosis through the UPR modulation