La inhibición del complejo enzimático αKGDH provocada por GA-TPP+C10 promueve vulnerabilidad a células de cáncer de pulmón humano

Abstract

El metabolismo mitocondrial ha emergido como un blanco importante para las terapias contra el cáncer. Para este propósito, se conjugó el ácido gentísico al catión trifenilfosfonio (GA-TPP+C10) con el fin de provocar su acumulación selectiva en las mitocondrias de las células cancerosas, debido al potencial de transmembrana mitocondrial significativamente mayor (ΔΨm) que éstas presentan. Estudios previos del laboratorio han demostrado que este compuesto desencadena un efecto antitumoral y antimetastásico en modelos de cáncer de mama. Por lo tanto, utilizando un modelo de cáncer de pulmón, se evaluó su efecto citotóxico desencadenado por una disfunción mitocondrial, así como la respuesta celular adaptativa generada. GA-TPP+C10 provocó un efecto citotóxico mediado por la inhibición del complejo enzimático αKGDH, que es esencial para el buen funcionamiento de la fosforilación oxidativa, ya que modula la remodelación metabólica en respuesta a los requerimientos energéticos de las células cancerosas. Además, se demostró que la GA-TPP+C10 genera una alteración en varios parámetros de la función mitocondrial y el estrés oxidativo, lo que desencadena la activación de AMPK. Este último media una respuesta adaptativa a través del aumento de la fisión mitocondrial, promoviendo un aumento de la sobrevida celular

Mitochondrial metabolism has emerged as an important target for cancer therapies. For this purpose, gentisic acid was linked to triphenyl phosphonium cation moiety (GA-TPP+C10) in order to generate its selective accumulation in the mitochondria of cancer cells, due to the significantly higher mitochondrial transmembrane potential (ΔΨm) that these present. Previous laboratory studies have shown that this compound triggers an anti-tumor and anti-metastatic effect in breast cancer models. Therefore, using a model of lung cancer, its cytotoxic effect triggered by a mitochondrial dysfunction was evaluated, as well as the adaptive cellular response generated. GA-TPP+C10 develop a cytotoxic effect mediated by the inhibition of the enzyme complex αKGDH, which is essential for the proper functioning of oxidative phosphorylation because it modulates metabolic remodeling in response to the energy requirements of cancer cells. In addition, it was shown that GA-TPP+C10 generates an alteration in several parameters of mitochondrial function and oxidative stress, which triggers the activation of AMPK. The latter mediates an adaptive response through increased mitochondrial fission, promoting increased cell survival