NADPH Oxidase 2-A novel regulator of molecular responses to exercise

Abstract

Physical activity plays a protective role in the development of chronic non-communicable diseases. Molecular adaptations explain the beneficial effects of exercise in diverse tissues such as skeletal muscle, adipose tissue, and heart. One of the multiple signals involved in the benefits of exercise are the oxidation-reduction reactions called redox signaling. Reversible and non-reversible posttranslational modifications of cysteine residues are capable of changing the function, localization, or stability of diverse proteins. In skeletal muscle, reactive oxygen species (ROS) are continuously produced and cleared during resting and contracting conditions. There is substantial evidence indicating that redox signaling plays a role in some of the health-benefits elicited by endurance training, however, the precise mechanism has been long unknown. The aim of the current Ph.D. thesis was therefore to study the involvement of NOX2 and redox signals in the regulation of exercise-stimulated glucose transport and adaptive gene expression in mature skeletal muscle. A combination of pharmacological inhibitors and murine NOX2-deficient models were used to address the necessity of NOX2 for glucose transport and adaptive signals induced by acute exercise. The current Ph.D. thesis demonstrated for the first time that NOX2 is activated during moderate intensity endurance exercise in skeletal muscle and it is a major source of ROS under those conditions. Furthermore, the analyses of genetic mouse models lacking the regulatory NOX2 subunits p47phox and Rac1 revealed striking phenotypic similarities, including severely impaired exercise-stimulated glucose uptake and GLUT4 translocation, indicating that NOX2 is a requirement for this classic acute myocellular adaptation to exercise. Overall, NOX2 is thus a major ROS source regulating adaptive responses to exercise in skeletal muscle.

La actividad física juega un papel protector en el desarrollo de enfermedades crónicas no transmisibles. Las respuestas moleculares explican los efectos beneficiosos del ejercicio en diversos tejidos como el músculo esquelético, el tejido adiposo y el corazón. Una de las múltiples señales involucradas en los beneficios del ejercicio son las reacciones de oxidación-reducción llamadas señalización redox. Las modificaciones postraduccionales reversibles e irreversibles de residuos de cisteína son capaces de cambiar la función, localización o estabilidad de diversas proteínas. En el músculo esquelético, las especies de oxígeno reactivo (ROS) se producen y eliminan continuamente durante las condiciones de reposo y contracción. Existe evidencia sustancial que indica que la señalización redox juega un papel en algunos de los beneficios para la salud provocados por el entrenamiento de resistencia, sin embargo, el mecanismo preciso ha sido desconocido durante mucho tiempo. El objetivo de la presente la tesis fue estudiar la participación de NOX2 en la regulación del transporte de glucosa durante el ejercicio y la expresión de genes adaptativos en el músculo esquelético adulto. Se utilizó una combinación de inhibidores farmacológicos y modelos deficientes en NOX2 ratón para abordar la necesidad de NOX2 para el transporte de glucosa y las señales adaptativas inducidas por el ejercicio agudo. Esta tesis demostró por primera vez que el NOX2 se activa durante el ejercicio de resistencia de intensidad moderada en el músculo esquelético y es una fuente importante de ROS en esa condición. Además, los análisis de modelos de ratones genéticos que carecen de las subunidades reguladoras NOX2 p47phox y Rac1 revelaron sorprendentes similitudes fenotípicas, incluida la captación de glucosa estimulada por el ejercicio y la translocación de GLUT4, lo que indica que NOX2 necesaria para esta respuesta fisiológica durante el ejercicio. En resumen, NOX2 es, por lo tanto, una importante fuente de ROS que regula las respuestas de adaptación al ejercicio en el músculo esquelético