Reducción de la cardiotoxicidad aguda por antraciclinas mediante la disminución de la injuria oxidativa en pacientes con cáncer de mama

Abstract

Antecedentes: Las antraciclinas son una importante familia de agentes quimioterapéuticos utilizados contra diferentes tipos de neoplasias, incluyendo el cáncer de mama, sin embargo su uso está limitado por la ocurrencia de cardiotoxicidad. La cardiotoxicidad puede manifestarse de forma aguda, evidenciándose mediante la utilización de diferentes biomarcadores, algunos de los cuales están correlacionados además con el desarrollo de cardiotoxicidad crónica. Si bien la cardiotoxicidad producida es conocida desde hace muchas décadas, aún no ha logrado ser controlada en forma adecuada con alguna estrategia preventiva. Entre los mecanismos fisiopatológicos involucrados en el daño miocárdico por antraciclinas, y que son diferentes de los mecanismos antineoplásicos, destaca la generación de especies reactivas de oxígeno, las que producirían tanto una injuria directa sobre los cardiomiocitos, pero más importantemente modularían una serie de eventos fisiopatológicos posteriores, que pudieran llevar al desarrollo progresivo de cardiotoxicidad crónica. Fundamentados en esto, el objetivo de nuestro estudio fue el de evaluar el efecto en la cardiotoxicidad aguda producida por antraciclinas de dos intervenciones farmacológicas basadas en el reforzamiento del sistema de defensa antioxidante, mediante la administración de carvedilol y de ácidos grasos omega 3, en pacientes con cáncer de mama. Metodología: Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo fue realizado en un grupo de 36 pacientes de sexo femenino con cáncer de mama, que tenían indicación de recibir quimioterapia con antraciclinas. Las pacientes con una media de edad de 50,2±9,5 años fueron asignadas al azar en 3 grupos de intervención para recibir durante el primer ciclo de quimioterapia desde 7 días antes y hasta 7 días después del tratamiento con antraciclinas, alguna de las siguientes intervenciones: a) omega-3 en dosis de 3 comprimidos (1 gr) c/12 hrs vía oral (proporción DHA: EPA = 2:1) más placebo carvedilol 1 comprimidos c/12 hrs vía oral; o b) carvedilol 1 comprimido (12,5 mg) c/12 hrs vía oral más placebo omega-3 con 3 comprimidos c/12 hrs vía oral; o c) placebo carvedilol 1 comprimido c/12 hrs vía oral más placebo omega-3 con 3 comprimidos c/12 hrs vía oral. Durante el primer ciclo de quimioterapia, las pacientes fueron evaluadas clínicamente y controladas con tres muestras de sangre seriadas: con controles pre-quimioterapia, al 2º día y 4º día post quimioterapia (día +3 y día+5 respectivamente). En este primer ciclo también se realizaron controles electrocardiográficos seriados: con controles pre-quimioterapia (basal), a las 6 horas y al 2º día post quimioterapia (día +3). Como variable de observación primaria (endpoint primario) para evaluar la cardiotoxicidad aguda, se determinó el NT-ProBNP (NT Pro B-type natriuretic peptide), y como variables de observación secundaria (endpoints secundarios), se evaluaron otros marcadores de cardiotoxicidad aguda tales como la distancia y dispersión del intervalo QTcorregido y niveles séricos de Troponina T. Además para determinar los efectos de las intervenciones sobre el status redox se evaluaron los mecanismos de defensa antioxidante no enzimática mediante la capacidad antioxidante plasmática total (FRAP) y el índice thiólico eritrocitario (glutatión reducido/glutatión oxidado; GSH/GSSG). Los mecanismos enzimáticos de defensa antioxidante de eritrocitos fueron evaluados a través de la determinación de las actividades de superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa (GSH-Px). El daño oxidativo de lípidos se evaluó de acuerdo a las concentraciones plasmáticas de F2–isoprostanos. El potencial efecto a más largo plazo de las intervenciones sobre la cardiotoxicidad aguda, fueron también evaluados con dos controles ecocardiográficos: una determinación pre quimioterapia y otra determinación a los 10-12 meses después del inicio de la quimioterapia. Resultados: El grupo total de pacientes evidenció un incremento estadísticamente significativo del NT-ProBNP en el día +3, sin embargo no se encontraron diferencias significativas entre los grupos de intervención. En las variables de observación secundaria marcadoras de cardiotoxicidad aguda, la distancia y dispersión electrocardiográfica del intervalo QTcorregido y los niveles séricos de Troponina T, no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. En los biomarcadores de estrés oxidativo en muestras de sangre, el grupo placebo presentó mayores niveles séricos de lipoperoxidación y una disminución en la actividad de las tres enzimas antioxidantes en eritrocitos entre los días +3 y +5 de tratamiento con antraciclinas, efectos que fueron prevenidos por las dos intervenciones. Esta disminución de la actividad de las enzimas antioxidantes en eritrocitos en el grupo placebo fue acompañada por un aumento del índice tiólico (relación GSH/GSSG), probablemente como una respuesta compensatoria para mantener el balance redox. El control ecocardiográfico encontró en el grupo total de pacientes un descenso significativo de la Fracción de Eyección de Ventrículo Izquierdo (FEVI) a los 10-12 meses. En el análisis por grupos de intervención, el grupo carvedilol presentó un menor delta de reducción de FEVI, comparado al grupo placebo. Conclusiones: El uso de dos intervenciones farmacológicas basadas en el reforzamiento del sistema de defensa antioxidante, mediante la administración de carvedilol y de ácidos grasos omega 3, en pacientes con cáncer de mama, no logró una reducción significativa de los niveles de NT-ProBNP post tratamiento con antraciclinas durante el primer ciclo de quimioterapia. Sin embargo, las dos intervenciones evaluadas fueron capaces de reducir la injuria oxidativa sistémica y prevenir la disminución de la actividad de las enzimas antioxidantes en eritrocitos durante el primer ciclo de quimioterapia. Este efecto de reducción del estrés oxidativo sistémico, podría potencialmente reducir también los efectos del estrés oxidativo en el corazón, con lo cual se pudiera disminuir a su vez los diferentes mecanismos de daño a un mediano o largo plazo modulados por el estrés oxidativo. En este sentido, el hallazgo de que una corta intervención con carvedilol provocó un menor delta de reducción de FEVI a los 10-12 meses, podría ofrecer un potencial beneficio a largo plazo, lo cual debe ser evaluado con nuevos estudios clínicos con un mayor tamaño muestral y con periodos más largos de seguimiento.

Background: Anthracyclines are an important family of chemotherapeutic agents used against different types of neoplasms including breast cancer but its use is limited by the occurrence of cardiotoxicity. Cardiotoxicity can be presented in an acute form and evidenced through the use of different biomarkers, some of which are also correlated with the development of chronic cardiotoxicity. Although induced cardiotoxicity is known since many decades, has not been yet achieved an adequate control with some preventive strategy. Among the pathophysiological mechanisms involved in myocardial damage by anthracyclines, which are different respect to the antineoplastic mechanisms, we can highlight the generation of reactive oxygen species, which would cause of a direct injury in cardiomyocytes, but also primarily modulate one subsequent series of pathophysiological events that could lead to the progressive development of chronic cardiotoxicity. Founded on this, the aim of our study was to evaluate the effect in the acute anthracyclines cardiotoxicity of two pharmacological interventions based on strengthening of antioxidant defense system by administration of carvedilol and omega 3 fatty acids in breast cancer patients. Methodology: A placebo-controlled, randomized, double-blind clinical trial was conducted on a group of 36 female patients with breast cancer, which had indication to receive chemotherapy with anthracyclines. The patients with a mean age of 50.2 ± 9.5 years were randomly assigned to 3 intervention groups to receive during the first cycle of chemotherapy since 7 days before until 7 days post treatment with anthracyclines, some of the following interventions: a) omega-3 (DHA:EPA ratio = 2:1) in dose of 3 tablets (1g) orally every 12 hours plus carvedilol placebo 1 tablet orally every 12 hours; b) carvedilol 1 tablet (12.5 mg) orally every 12 hours plus omega-3 placebo with 3 tablets orally every 12 hours; c) carvedilol placebo 1 tablet orally every 12 hours plus omega-3 placebo with 3 tablets orally every 12 hours. During the first cycle of chemotherapy, patients were clinically evaluated and controlled with three serial blood samples: pre-chemotherapy, 2nd and 4th days after chemotherapy (day +3 and day +5, respectively) controls. In the first cycle, serial electrocardiographic controls were also performed: pre-chemotherapy (baseline), to the 6 hours and the 2nd day after chemotherapy (day +3). As primary endpoint to evaluate acute cardiotoxicity, NT-proBNP (NT-pro B-type natriuretic peptide) was determined. In the secondary endpoints, other markers of acute cardiotoxicity such as electrocardiographic QTc interval distance and dispersion and the serum troponin T levels were evaluated. In addition to determine the effects of interventions on the redox status, mechanisms of non-enzymatic antioxidant defense through the total plasma antioxidant capacity (FRAP) and erythrocyte thiol index (reduced glutathione / oxidized glutathione; GSH/GSSG) were evaluated. The enzymatic antioxidant defense mechanisms of erythrocytes were evaluated through of determination of superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and glutathione peroxidase (GSH-Px) activities. Lipid oxidative damage was evaluated according to the plasma concentrations of F2-isoprostanes. The potential longer-term effects of interventions in the acute cardiotoxicity were also evaluated with two echocardiography controls: a pre-chemotherapy determination (baseline) and other determination to the 10-12 months after the initiation of chemotherapy. Results: The total group of patients showed a statistically significant increase in NT proBNP at day +3, however were not found significant differences between the intervention groups. In the secondary endpoints markers of acute cardiotoxicity, the electrocardiographic QTc interval distance and dispersion and the serum troponin T levels, didn't show statistically significant differences between intervention groups. In the biomarkers of oxidative stress in blood samples, the placebo group showed higher serum levels of lipoperoxidation and a decrease in the activity of the three antioxidants enzymes of erythrocytes between +3 and +5 days of treatment with anthracyclines, effects which were prevented by the two interventions. This decrease in the activities of antioxidant enzymes in the placebo group was accompanied by an increased in the thiol index (GSH/GSSG ratio), probably as a compensatory response for maintaining the redox balance. The echocardiographic monitoring found in the total group of patients a significant decrease in left ventricular ejection fraction (LVEF) at 10-12 months. In the analysis of intervention groups, the carvedilol group showed a smaller delta of LVEF reduction, compared to placebo group. Conclusions: The use of two pharmacological interventions based on strengthening the antioxidant defense system by administration of carvedilol or omega-3 fatty acids in patients with breast cancer, did not achieve a significant reduction in the levels of NT-proBNP post anthracyclines treatment during the first cycle of chemotherapy. However, the two evaluated interventions were able to reduce the systemic oxidative injury and prevent the decreased activity of erythrocytes antioxidant enzymes during the first cycle of chemotherapy. This effect of reduction in the systemic oxidative stress could potentially also reduce the effects of oxidative stress on the heart, which could at the same time reduce the different mechanisms of damage to a medium or long term modulated by oxidative stress. In this sense, the finding that a short intervention with carvedilol led to a smaller delta of LVEF reduction at 10-12 months, could offer a potential long-term benefit, which should be evaluated with new clinical studies with larger sample sizes and longer follow-up periods.