Participación del estrés oxidativo en la evolución clínica de pacientes pediátricos con sepsis
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2014Metadata
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Rodrigo Salinas, Ramón
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Participación del estrés oxidativo en la evolución clínica de pacientes pediátricos con sepsis
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Abstract
Antecedentes: La sepsis grave con síndrome de disfunción orgánica múltiple
(SDOM) constituye una causa frecuente de morbilidad y gasto de recursos en
unidades de paciente crítico pediátrico (UPCP). Existe abundante evidencia en
población adulta que relaciona la ocurrencia de estrés oxidativo con la progresión
clínica de la sepsis grave hacia SDOM. El presente trabajo tiene como finalidad
establecer la influencia del estrés oxidativo en la evolución de la sepsis pediátrica.
Metodología: Estudio prospectivo observacional que incluyó un grupo control de
pacientes programados para cirugía menor electiva y un grupo de pacientes
pediátricos que ingresaron UPCP con diagnóstico de sepsis. Se evaluaron los
mecanismos de defensa antioxidante no enzimática mediante la capacidad
antioxidante plasmática total (FRAP) y el índice tiólico eritrocitario (glutatión
reducido/glutatión oxidado; GSH/GSSG). Entre los mecanismos de defensa
antioxidante enzimática eritrocitaria se evaluaron las actividades de superóxido
dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa (GSHPx). El daño
oxidativo de lípidos y proteínas se evaluó de acuerdo a las concentraciones
plasmáticas de F2-isoprostanos y carbonilos proteicos, respectivamente. La
actividad inflamatoria se evaluó mediante la activación del factor nuclear kappa-B
(NF-κB).
Resultados: En el grupo control (n = 49), la edad se correlacionó positivamente
con la actividad de SOD y negativamente con los niveles de FRAP. Los pacientes
con sepsis (n = 42), al día 1 y 2 de evolución presentaron mayores valores de
FRAP (p < 0,001), actividad de GSHPx (p < 0,01) y niveles de F2-isoprostanos en
plasma (p < 0,0001), junto con menores valores de índice tiólico (p < 0,0001) y
actividades de SOD (p < 0,0001) y CAT (p < 0,001). Los pacientes con sepsis
grave presentaron menor actividad de CAT (p < 0,05) y mayor activación de NF-κB
(p < 0,01). Los pacientes sépticos con probabilidad de morir más alta presentaron
valores mayores de FRAP al día 2 (p < 0,05), menor actividad de CAT al día 1 y día 2 (p < 0,05), además de mayores niveles de F2-isoprostanos al día 2 (p <
0,05). Adicionalmente, el requerimiento de un mayor número de drogas
vasoactivas se asoció con un aumento de FRAP al día 1 (p < 0,05) y al día 2 (p <
0,01) de evolución. En el subgrupo de pacientes con sepsis grave se observó una
correlación positiva entre la actividad de SOD al día 1 y la duración de
hospitalización en UPCP (p < 0,05), la duración total de hospitalización (p < 0,01),
la duración del requerimiento de ventilación mecánica invasiva (p < 0,001) y la
duración del requerimiento de apoyo vasoactivo (p < 0,05). Los pacientes con
sepsis no presentaron variación temporal de los biomarcadores de estrés oxidativo
entre los días 1 a 5 de hospitalización en UPCP. Análisis multivariantes no
lograron establecer una utilidad de los biomarcadores evaluados como predictores
de evolución clínica.
Conclusiones: La sepsis pediátrica se asocia a un desbalance prooxidanteantioxidante
que resulta en estrés oxidativo. Los pacientes con evoluciones más
graves presentan una mayor activación del factor de transcripción NF-κB, una
disminución de la actividad antioxidante de CAT y un aumento de la capacidad
antioxidante plasmática, pese a lo cual se observa una mayor lipoperoxidación. No
fue posible definir biomarcadores de estrés oxidativo con valor predictor de
evolución clínica. El comportamiento de los biomarcadores de estrés oxidativo en
los cuadros graves de sepsis infantil aún debe ser explorado. Background: Severe sepsis with associated multiple organ dysfunction syndrome
(MODS) is a frequent cause of morbidity and resource expenditure in pediatric
intensive care units (PICUs). A large body of evidence in adult population relates
the occurrence of oxidative stress with clinical progression of severe sepsis
towards MODS. The objective of this work is to elucidate the influence of oxidative
stress in pediatric sepsis evolution.
Methodology: This is a prospective observational study that includes a control
group of patients admitted for elective minor surgery and a group of pediatric
patients admitted to the PICU with the diagnosis of sepsis. Mechanisms of nonenzymatic
antioxidant defense were evaluated according to plasma antioxidant
capacity (FRAP) and erythrocyte thiol index (reduced glutathione/oxidized
glutathione; GSH/GSSG). Among enzymatic antioxidant defense mechanisms, we
assessed the enzymatic activities of superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT)
and glutathione peroxidase (GSHPx). Lipid and protein oxidative damage was
measured by the plasmatic concentrations of F2-isoprostanes and protein
carbonyls, respectively. Inflammatory activity was evaluated according to nuclear
factor kappa-B (NF-κB) activation.
Results: Within the control group (n = 49), age was positively correlated to SOD
activity and negatively correlated to FRAP level. At day 1 and 2 of evolution, septic
patients (n = 42) showed higher FRAP values (p < 0.001), enzymatic activity of
GSHPx (p < 0.01) and F2-isoprostanes plasmatic levels (p < 0.0001), along with
lower thiol index (p < 0.0001), and lower enzymatic activities of SOD (p < 0.0001)
and CAT (p < 0.001). Patients with severe sepsis had lower enzymatic activity of
CAT (p < 0.05) and an increase in NF-κB activation. Septic patients with higher
death probability had higher FRAP values at day 2 (p < 0.05), lower enzymatic
activity of CAT at day 1 and 2 (p < 0.05), and an increase in F2-isoprostanes
plasmatic levels at day 2 (p < 0.05). Additionally, the requirement of more vasoactive drugs was associated with higher FRAP values at day 1 (p < 0.05) and
at day 2 (p < 0.01). Within the subgroup of severe sepsis patients, a positive
correlation between SOD activity at day 1 and PICU length of stay (p < 0.05),
hospital length of stay (p < 0.01), length of invasive mechanical ventilation
requirement (p < 0.001) and length of vasoactive drug support (p < 0.05), was
observed. No changes in time, until day 5 of PICU hospitalization, were observed
in the assessed biomarkers in septic patients. Multivariate analyses failed to
determine a clinical outcome prediction ability of the evaluated oxidative stress
biomarkers.
Conclusions: Pediatric sepsis associates with a prooxidant – antioxidant
imbalance, which results in oxidative stress. The patients having worse clinical
outcomes show higher NF-κB activation, lower CAT enzymatic activity and higher
plasma antioxidant capacity, despite of which they show increased levels of lipid
oxidative damage. No oxidative stress biomarkers having outcome prediction
ability were identified. Oxidative stress biomarkers behavior in severe cases of
pediatric sepsis needs to be further addressed.
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Tesis para optar al grado de Doctor en Ciencias Médicas
Identifier
URI: https://repositorio.uchile.cl/handle/2250/183453
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