Respuesta inmune y efectos clínicos inducidos por la terapia celular TAPCells en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración

Abstract

El cáncer de próstata es una patología con una elevada mortalidad y carece de terapias clínicamente efectivas para casos avanzados. La experiencia y resultados clínicos adquiridos por nuestro grupo en el uso de células dendríticas para el tratamiento de melanoma maligno avanzado, nos incentivaron a desarrollar una terapia basada en células dendríticas cargadas con lisados tumorales para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración. En esta tesis demostramos que la combinación de un lisado tumoral de próstata y el lisado tumoral estandarizado de melanoma maligno TRIMEL, es capaz de inducir la maduración y activación de células dendríticas de diferenciación rápida, denominadas TAPCells (Tumor Antigen Presenting Cells). De la misma forma, demostramos que TAPCells son capaces de inducir in vitro la activación de linfocitos T a un perfil Th1. A continuación, desarrollamos un estudio clínico Fase I utilizando TAPCells cargadas con lisado tumoral de próstata para el tratamiento de cáncer de próstata resistente a la castración. Veinte pacientes reclutados en este estudio mostraron escasos eventos adversos atribuibles a la terapia, en su mayoría toxicidad grado 2 o menor, demostrando que el tratamiento con TAPCells es una terapia segura. De la misma forma, aunque no se observó un efecto positivo, el tratamiento con TAPCells no afectó la calidad de vida de los pacientes. Así mismo, demostramos que TAPCells es capaz de generar una respuesta inmune específica contra lisado tumoral de próstata en el 64% de los pacientes tratados. Además, observamos una respuesta bioquímica significativa, evaluada como descenso del antígeno prostático específico sérico (PSA), en un 42% de los pacientes tratados, y una mejoría en el tiempo de duplicación del PSA, factor pronóstico asociado a la evolución de la enfermedad. Por último, observamos que la terapia con TAPCells no afecta las poblaciones linfocitarias reguladoras en sangre periférica de los pacientes tratados. En conjunto, nuestros resultados demuestran que el tratamiento con TAPCells constituye una terapia segura, no asociada a eventos adversos o a disminución de la calidad de vida de los pacientes, capaz de generar una respuesta inmune en la mayoría de ellos, y efectos clínicos positivos en un subgrupo de pacientes, con disminución o estabilización de los niveles de PSA sérico, sugiriendo que su aplicabilidad clínica debe ser evaluada en estudios clínicos prospectivos posteriores.

Prostate cancer is a major health problem and it lacks of effective therapies for advanced stages. The experience and clinical results of our group using dendritic cells for advanced melanoma treatment stimulated us to develop a dendritic cell-based therapy, loaded with prostate tumor lysate, for castration-resistant prostate cancer treatment. In this thesis, we demostrated that combination of prostate tumor lysate and standarized melanoma lysate TRIMEL is able to induce maturation and activation of fast differentation dendritic cells, named TAPCells (Tumor Antigen Presenting Cells). Similarly, we demostrated that TAPCells have the ability to induce the activation of peripherical T cell to a Th1 response pattern. Next, we developed a Phase I clinical study using TAPCells loaded with prostate tumor lysate for the treatment of castration resistant prostate cancer. Twenty patients were recluted. Few adverse events realated to treatment were observed, grade 2 or minor, showing that TAPCells is a safe therapy. Although TAPCells treatment did not show a positive effect, it did not affect quality of life of treated patients. Additionally, we demostrated that TAPCells therapy generated a specific immune response against prostate tumor lysate in 64% of treated patients. Even more, we observed a significantly biochemical response, with a serum prostate specific antigen (PSA) decrease, in 42% of treated patients, togheter with an increase in PSA doubling time, a prognostic factor of progression. Finally, we observed that TAPCells treatment did not affect the proportions of peripheral subsets from regulatory T cells in treated patients. Together, our results show that TAPCells treatment is a safe therapy, with few and minor adverse events and it does not decrease patient's quality of life levels. The treatment is able to induce a specific immune response in the majority of patients, and it produces a positive clinical response in a subgroup of patients, with a decrease or stabilization of serum PSA levels, suggesting that definitive clinical application of therapy should be evaluated in subsequent prospective clinical studies.