Mecanismos de regulación del factor de crecimiento fibroblástico 23 en injuria renal aguda

Abstract

La Injuria Renal Aguda (AKI) es una patología de alta morbimortalidad, con prevalencia mayor al 40% en pacientes críticos, especialmente en aquellos con sepsis. El diagnóstico tardío es uno de los factores que determinan su mal pronóstico, que actualmente se basa en los aumentos de concentración plasmática de creatinina ([creatinina]p) y la caída de la diuresis. Sin embargo, los cambios de [creatinina]p son tardíos en relación al inicio de la falla renal y la alteración de la diuresis frecuentemente no se presenta. Por ello, existe una búsqueda de potenciales biomarcadores precoces de AKI, que idealmente deberían ser precoces e informativos sobre el deterioro de la función y daño del tejido renal. En la presente tesis evaluamos el Factor de Crecimiento Fibroblástico 23 (FGF23), hormona peptídica con acción renal, como potencial biomarcador de AKI. La hipótesis del Proyecto de Tesis propone que [FGF23]p aumenta en AKI por alza de su síntesis, modulada por factores renales. Además, [FGF23]p sería un biomarcador de desarrollo de AKI e indicador pronóstico en pacientes críticos. Nuestro objetivo general fue determinar la relación entre los cambios de [FGF23]p y el deterioro de la función renal, junto con evaluar potenciales mecanismos involucrados. Para probar nuestra hipótesis diseñamos un estudio básico-clínico: Primero, en un estudio prospectivo de una cohorte prospectiva de 40 pacientes con sepsis hospitalizados en la Unidad de Pacientes Críticos (UPC) del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, estudiamos la relación entre [FGF23]p, la presencia de AKI y el pronóstico clínico, además de potenciales moduladores de la síntesis de FGF23. En segundo lugar, los potenciales mecanismos reguladores de [FGF23]p fueron estudiados en modelos experimentales de AKI, en pacientes nefrectomizados donantes de riñón, un caso de nefrectomía bilateral por Esclerosis Tuberosa, y en roedores sometidos a nefrectomía unilateral o bilateral. En el estudio clínico encontramos un aumento significativo y precoz en [FGF23]p al ingreso en pacientes con AKI (AKI(+): 57,2[45,4–91,4]; AKI(-): 12,0[8,7–19,6]; p<0,001), proporcional a la severidad. El aumento de [FGF23]p fue de mayor magnitud relativa que el aumento de la [creatinina]p. Además, observamos que los pacientes con AKI presentaron caída de Klotho plasmático ([Klotho]p) y aumento de eritropoyetina plasmática ([EPO]p; p<0,001 versus pacientes sin AKI). Evaluamos los cambios en [FGF23]p, [EPO]p y [Klotho]p como biomarcadores mediante estudios de sensibilidad, especificidad, valor predictivo de mortalidad y otros. El aumento de [FGF23]p es un indicador sensible para detectar precozmente AKI, se asocia a aumento de mortalidad, requerimientos de terapia de reemplazo renal y drogas vasoactivas (mortalidad a 30 días: [FGF23]p≥33 pg/mL: 21%; [FGF23]p<33 pg/mL; p = 0,02) , demostrando que [FGF23]p es un buen biomarcador de AKI. La combinación de biomarcadores logra incrementos en la magnitud de los cambios relativos observados en pacientes AKI respecto a los biomarcadores por separado. En los estudios experimentales demostramos que la nefrectomía experimental y AKI experimental por isquemia o sepsis causan alza rápida de [FGF23]p. Del mismo modo, la nefrectomía unilateral en donantes de riñón y la nefrectomía bilateral en la paciente con Esclerosis Tuberosa, causaron aumentos rápidos de [FGF23]p. Estos datos confirman que el aumento del nivel plasmático de FGF23 se observa en condiciones de disminución aguda de la función renal. Los resultados de los estudios experimentales mostraron que el aumento de [FGF23]p depende del aumento en la síntesis/secreción de FGF23 y, en menor medida, de la caída de depuración renal. Encontramos además que 2 hormonas de origen renal modulan la expresión de FGF23: 1) EPO, que aumenta [FGF23]p, y 2) Klotho, que disminuye [FGF23]p. La médula ósea (específicamente células precursoras eritropoyéticas) muestra mayor expresión de FGF23 que el hueso (descrito clásicamente como principal sitio de síntesis). Además, demostramos que la pérdida aguda de función renal induce aumentos rápidos de la expresión de FGF23 en la médula ósea, sin afectar los niveles óseos de expresión. Estos aumentos son directamente proporcionales a la magnitud de la pérdida de masa/función renal, y son mediados por los cambios de [EPO]p y [Klotho]p, que en forma recíproca regulan la síntesis y secreción de FGF23 en la médula ósea. Los resultados del presente estudio muestran por primera vez que FGF23 es sintetizado por los precursores eritropoyéticos de la médula ósea, bajo la regulación de EPO y Klotho. Ambas hormonas son de origen renal, su concentración plasmática depende de la masa/función renal y modulan en forma rápida los niveles de FGF23 plasmático. Proponemos que el alza de [FGF23]p en pacientes con AKI sería debida al aumento de [EPO]p y la disminución de [Klotho]p, secundarios al daño e isquemia renal. El aumento precoz de [FGF23]p en los pacientes con AKI sería causado por incremento en la síntesis/secreción de FGF23 en médula ósea. La precocidad, sensibilidad y especificidad del aumento de [FGF23]p y/o la combinación de [FGF23]p, [EPO]p y [Klotho]p cumplen con los criterios para ser utilizados como biomarcadores de falla renal y pronóstico en pacientes críticos.