Síntesis de derivados de feniletilamina como potenciales inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO)

Abstract

El trabajo realizado consistió principalmente en la síntesis de una extensa serie de moléculas, con un patrón conteniendo a la estructura básica de una feniletilamina con diversos sustituyentes sobre el anillo aromático, y su evaluación como inhibidores de la enzima monoamino oxidasa (MAO), para evaluar los requerimientos estructurales de este tipo de moléculas como inhibidores de esta enzima. Estos derivados incorporaron sustituyentes de diversa naturaleza en distintas posiciones del anillo aromático. Principalmente se trabajó cambiando el sustituyente unido a un azufre en posición para con respecto a la cadena lateral aminada. El largo de la cadena se varió tomando en cuenta: posibles limitaciones estéricas en la interacción con el sitio activo de la enzima así como también grados de lipofilia, factor importante al momento de atravesar membranas lipídicas y de establecer interacciones hidrofóbicas con la proteína. Otras variaciones incluyeron la introducción de grupos metilos y etilos en el carbono-a de la cadena lateral. Finalmente en la mayoría de los casos se metiló el nitrógeno amínico con el fin de comparar las propiedades farmacológicas de los compuestos N-metilados con los de las aminas primarias análogas. Las rutas sintéticas empleadas constituyeron extensiones de aquellas que se encontraron en la literatura científica, en particular la ruta correspondiente a los compuestos de la familia 2-(4-alquiltio-2,5-dimetoxifenil)-etilaminas. No obstante, con aquellas familias de compuestos para las cuales no se contaba con información previa fue necesario plantear nuevos enfoques sintéticos para la final obtención de los productos. Estos compuestos fueron evaluados como inhibidores de ambas iso formas (A y B) de la MAO. Ninguno de los compuestos evaluados tuvo una actividad IMAO-B interesante, por lo tanto, se abandonó la posibilidad de obtener potenciales fármacos antiparkinsonianos. Sin embargo, en la mayoría de los casos se obtuvieron valores muy sobresalientes de inhibición de MAO-A. En el caso de los derivados con patrón de sustitución 2,4,5, la mayor inhibición se alcanzó con el grupo n-propiltio en la posición para del anillo aromático. En esta serie se destaca un importante aumento en la potencia inhibidora en los compuestos N-metilados. Mas aún, la familia de los compuestos con patrón de sustitución 2,4,6 presentó los compuestos de mayor potencia IMAO-A alcanzando valores de Ie50 en el rango nanomolar. Se suma a lo anterior que estos compuestos resultaron ser tambien reversibles y selectivos, características esenciales a la hora de diseñar posibles nuevos fármacos antidepresivos.

This research consisted primarily of the synthesis of an extensive senes of molecules based upon the basic structure of phenylethylamine and their assay as monoarnine oxidase inhibitors, as a way of expanding our knowledge of the structural requirements for inhibitors of this enzyrne. These compounds bear different kinds of substituents at various positions on the aromatic ring. The main variations apply to the substituent bonded to a sulfur atom at the para position with regard to the amine side chain. The length of the alkyl chain was varied, taking into account possible steric limitations in it's interaction with the active site of the enzyme, as well as it's lipophilicity, a factor important for hydrophobic interactions involved in crossing lipid membranes and with the target protein itself. Other modifications include the introduction of methyl and ethyl groups on the carbon a to the amine on the side chain. Finally, in most cases the nitrogen was also methylated in order to compare the pharmacological properties of the N-methylated drugs with their primary amine parent compounds. The synthetic routes employed were extensions of those found in the scientific literature, especially the ones leading to compounds belonging to the 2-(4-aIkylthio-2,5- dimethoxyphenyl)-ethylamines family. However, for those families of compounds for which literature precedents did not exist, it was necessary to develop new synthetic schemes. Some ofthese compounds were assayed as inhibitors ofboth isoforms (A and B) of monoamine oxidase, leading to the fmding that in the case of the derivatives with the 2,4,5 substitution pattem the strongest inhibition was observed for the compound with an n-propylthio substituent at the para position. In addition, it was noted that the N-methylated compounds showed a marked increase in inhibitory potency compared to their parent compounds. The family of compounds with the 2,4,6 substitution pattem showed better Ieso values than their 2,4,5 counterparts, highlighting the importance of the position of the substituents on the aromatic ring in the design ofthese molecules as possible drugs.