Efecto neuroprotector del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) frente a la neurotoxicidad de CDK5 inducida por el péptido beta amiloide. Papel del complejo CDK5/P35

Abstract

Estudios recientes en nuestro laboratorio demostraron que el tratamiento de neuronas hipocampales de rata con la péptida beta amiloide (Ap) induce cambios en los patrones de fosforilación de la proteína tau, acompañado de una progresiva muerte neuronal. La híperfosforilación de la proteína tau) posterior muerte neuronal, está mediado por la desregulación del complejo cdk5-p35 inducido por el tratamiento con el péptido AB. Por otra parte, se ha descrito que el pre-tratamiento de neuronas hipocampales con la citoquina TNF-a proteger a estas neuronas de la muerte celular inducida por el péplido AB. Sin embargo, los efectos de TNF-a sobre el sistema cdk5/p35, y su posible acción neuroprotectora en contra de la muerte por AB se mantiene aún sin dilucidar. Para abordar este problema, se estudiaron los cambios en la expresión y actividad de la proteína cdk5 en cultivo de neuronas hipocampales, los cuales, fueron pre-tratados con TNF-o y expuestos a ABI-42. El pre-tratamiento de TNF-a produjo una disminución en los niveles de esta proteína. De manera interesante, TNF-a redujo substancialmente el aumento en la actividad de cdk5 de las células hipocampales, inducido por el péptido AB. Además, AB indujo una fosforilación tipo Alzheimer de la proteína tau. Esta modificación anómala fue bloqueada por el tratamiento de las células con TNF-a. Este fenómeno sugiere que la respuesta inflamatoria debido al péptido Ap podría estar jugando un papel clave en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. No solo e1 complejo cdk5-p35, sino que también TNF-a podrían estar implicados en la etiopathogenesis de esta enfermedad neurodegenerativa.

Recent studies in our laboratory have shown that treatment of rat hippocampal neurons with amyloid beta peptide (Ap) induces changes in tau protein phosphorylation patterns, accompanied by progressive neuronal death. The hyperphosphorylation of the protein tau) after neuronal death is mediated by the deregulation of the cdk5-p35 complex induced by the treatment with the AB peptide. On the other hand, it has been described that the pre-treatment of hippocampal neurons with the cytokine TNF-a protects these neurons from cell death induced by AB peptide. However, the effects of TNF-a on the cdk5/p35 system, and its possible neuroprotective action against death by AB, remains to be elucidated. To address this problem, changes in the expression and activity of the cdk5 protein were studied in cultured hippocampal neurons, which were pre-treated with TNF-o and exposed to ABI-42. The pre-treatment of TNF-a produced a decrease in the levels of this protein. Interestingly, TNF-α substantially reduced the AB peptide-induced increase in hippocampal cell cdk5 activity. In addition, AB induced an Alzheimer-like phosphorylation of the tau protein. This abnormal modification was blocked by treatment of the cells with TNF-α. This phenomenon suggests that the inflammatory response due to the Ap peptide could be playing a key role in the development of Alzheimer's disease. Not only the cdk5-p35 complex, but also TNF-a could be involved in the etiopathogenesis of this neurodegenerative disease