Análisis bioinformático comparativo del gen que codifica para el receptor de lipoproteínas de baja densidad oxidadas LOX1 en rata, ratón y humano

Abstract

Las enfermedades cardiovasculares (CVD) representan la principal causa de muerte a nivel mundial. El principal factor de riesgo de esta patología es el colesterol constituido por lipoproteínas de baja densidad (LDL, “Low Density Lipoprotein”). En condiciones patológicas el LDL puede oxidarse originando LDL oxidadas (oxLDL). LOX1 es el receptor de oxLDL perteneciente a la familia Lectina tipo C. En fibroblasto cardiaco, la activación de LOX1 aumenta el crecimiento celular y promueve la síntesis de colágeno bajo condiciones patológicas. El objetivo general de esta memoria fue analizar y comparar el gen OLR1 de humano, rata y ratón a nivel de genes, transcripción y proteínas, utilizando herramientas bioinformáticas. Se identificaron vecindades genéticas de OLR1 conservadas en las tres especies en estudio, destacándose el solapamiento del gen OLR1 con el gen TMEM52B en humano, y el solapamiento del gen OLR1 con el gen CLEC9A en ratón. Éstos influyen en la regulación de transcritos de OLR1, debido a la gran variedad de ARNm encontrados. Asimismo, esta diversidad se explicaría por fenómenos de poliadenilación alternativa (APA) presentes en el gen OLR1 de acuerdo a los sitios de señalización de APA encontrados en humano. La transcripción de OLR1 también es regulada por su región promotora, en la que se identificaron secuencias de unión a los siguientes factores de transcripción (TFs) comunes a las tres especies: AP-1, BRCA1, NKX1-3 y BACH1. Los factores de transcripción potencialmente afectados por polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en humano son Hand1, Pax-4, p53 y BRCA1. Desde la perspectiva proteica, en humano y ratón existen 3 isoformas para el receptor LOX1, mientras que en rata sólo existe una isoforma. Las isoformas 2 y 3 de LOX1 de humano no unen oxLDL y no forman dímeros. Para validar algunos resultados y predicciones de este estudio se proyecta obtener evidencia experimental en el laboratorio

Cardiovascular diseases (CVD) are the leading cause of death globally. The main risk factor for these diseases is LDL (Low Density Lipoprotein) cholesterol. In pathological conditions, these lipoproteins can undergo oxidation resulting in oxidized LDL (oxLDL). LOX1 is the oxLDL receptor belonging to the C-type lectin family. Increases in LOX- 1 activation promote cell growth and collagen synthesis under cardiac pathological conditions in cardiac fibroblasts. In this work a genetic, transcriptomic and protein structure of the OLR1 gene was performed, which codes for the LOX1 protein. A bioinformatic search and analysis of sequences associated with the OLR1 gene and LOX1 receptor in humans, mice and rats was performed. The genomic neighborhoods of the OLR1 gene is conserved among the three species under study. In human the TMEM52B gene overlaps the OLR1 gene, while the CLEC9A gene overlaps the OLR1 gene in mice. The neighboring genes influence OLR1 transcription, giving rise to a variety of mRNAs. Also, mRNA diversity is explained by alternative polyadenylation (APA) present in the OLR1 gene, according to APA signaling sites found in humans. OLR1 transcription is also regulated by its promoter region. Common transcription factor binding sequences were identified among the three species: AP-1, BRCA1, NKX1-3 and BACH1 transciption factors. Transcription factors (TFs) potentially affected by a single nucleotide polymorphisms (SNP) in humans are Hand1, Pax-4, p53 and BRCA1. Three isoforms exist for the LOX1 receptor in human and mouse, while in rat only one isoform is found. Isoforms 2 and 3 of human and mouse LOX1 do not bind oxLDL and do not form dimers. In order to validate some results and predictions of this study is necessary to obtain experimental evidence in the laboratory