LipbraryCG : un campo de fuerza de estructuras lipídicas para simulaciones en Coarse-Grained

Abstract

Uno de los desafíos más importantes en la terapia farmacológica para el tratamiento de enfermedades es lograr que los principios activos alcancen concentraciones considerables en el órgano o sitio de acción, es decir, lograr que los fármacos exhiban una acción sitio-específica para de esta manera optimizar los tratamientos, reducir dosificaciones y evitar reacciones adversas relacionadas a su consumo. Una manera de lograrlo es mediante el uso de nanopartículas lipídicas como vehículos de transporte y liberación de medicamentos. Es posible optimizar el estudio y desarrollo de formulaciones de nanopartículas como sistemas de liberación de medicamentos mediante el uso de simulaciones por dinámicas moleculares, ya sean all atoms o coarse-grained, ya que de esta manera se utilizan los recursos computacionales disponibles para predecir el comportamiento que tendrán distintas moléculas lipídicas en un medio, observar la convergencia de estas en la conformación de la nanopartícula y así obtener una aproximación al comportamiento que tendrá cada formulación al ser ensayada experimentalmente. En esta memoria se desarrolló un campo de fuerza en coarse-grained para moléculas lipídicas que están relacionadas al desarrollo de nanopartículas lipídicas como sistemas de liberación de medicamentos dentro del laboratorio de Drug Delivery de la Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas de la Universidad de Chile, con el propósito de obtener una manera de estudiar y predecir el comportamiento de diferentes moléculas lipídicas y observar su resultado en conformación de nanopartícula. Para esto se generaron modelos coarse-grained de 14 moléculas lipídicas junto con los parámetros necesarios para llevar a cabo dinámicas moleculares. Se compararon estos modelos coarse-grained frente a su contraparte all-atoms mediante el uso de simulaciones por dinámica molécular clásica, a traves de las cuales se obtuvieron la función de distribución radial y radio de giro, obteniendo resultados similares entre ambos modelos , all atoms y coarse-grained. Posteriormente, con los modelos generados, se ensayaron tres formulaciones de nanopartículas, una de tween 80, una de micela híbrida de núcleo lipídico y una de transportador lipídico nanoestructurado. Estas últimas dos han sido desarrolladas dentro del laboratorio de Drug Delivery, y fueron simuladas para observar su comportamiento en un medio acuoso durante el transcurso de dinámicas moleculares de 100 ns y evidenciar la formación y/o estabilidad de las respectivas nanopartículas resultantes. A partir de esto se concluyó que el campo de fuerza desarrollado en esta memoria puede ser utilizado como una herramienta para el estudio y desarrollo de formulaciones de nanopartículas lipídicas, además de también ser capaz de combinarse con otros campos de fuerza clásicos para ampliar el estudio a la interacción de estas nanopartículas con distintos medicamentos

One of the most important challenges in pharmacological therapy for the treatment of diseases is to achieve that the active principles reach considerable concentrations in the organ or site of action, i.e., to achieve that the drugs exhibit a site-specific action in order to optimize treatments, reduce dosages and avoid adverse reactions related to their consumption. One way to achieve this is through the use of lipid nanoparticles as transport and drug delivery vehicles. It is possible to optimize the study and development of nanoparticle formulations as drug delivery systems through the use of molecular dynamics simulations, whether they are all atoms or coarse-grained, thereby available computational resources are used to predict the behavior that several lipid molecules will have in a medium, observe the convergence of these in nanoparticle conformation and thus obtain an approximation of the behavior each formulation will have when experimentally tested. In this memory project, a coarse-grained force field was developed for lipid molecules that are related to the development of lipid nanoparticles as drug delivery systems within the drug delivery laboratory of the Faculty of Chemical and Pharmaceutical Sciences of University of Chile, with the purpose of obtaining a way to study and predict the behavior of different lipid molecules and observe their result in nanoparticle conformation. For this, coarse-grained models of 14 lipid molecules were generated along with the necessary parameters to carry out molecular dynamics, these coarse-grained models were compared against their all-atoms counterpart by using classical molecular dynamics simulation, through which the radial distribution function and radius of gyration were obtained, obtaining similar results between both models, all atoms and coarse-grained. Subsequently, with the generated models, three formulations of nanoparticles were tested, one of tween 80, a lipid-core micelle system and a nanostructured lipid carrier system, these last two systems worked within the drug delivery laboratory, to observe their behavior in an aqueous medium during molecular dynamics of 100 ns and denote the formation and/or stability of the respective resulting nanoparticles. From this it was concluded that the force field developed in this memory can be used as a tool for the study and development of lipid nanoparticle formulations, in addition to being able to be combined with other classical force fields to extend the study to the interaction of these nanoparticles with different drugs