Estrategia de terapia génica para osteogénesis imperfecta en células troncales mesenquimáticas utilizando una ribozima independientemente de la mutación del gen col 1a1

Abstract

La Osteogenesis lmperfecta (OI) corresponde a una enfermedad autosómica dominante negativa, que se manifiesta a nivel sistémico. Es producida por mutaciones en los genes col1e1 o col1a2, que codifican para las cadenas pro-q. del colágeno l, principal componente de la matriz extracelular de los huesos. Se ha descrito una extensa lista de mutaciones asociadas con Ol, siendo las más comunes cambios de una base que resultan en el reemplazo de una glicina por otro aminoácido, a consecuencia de lo cual adopta una conformación alterada, por lo tanto hay un mal ensamblaje de la fibra de colágeno y con ello una mineralización ósea defectuosa. Debido a la gran cantidad de mutaciones que pueden generar Ol el desarrollo de terapias dirigidas contra cada una de estas mutaciones ¡mplicaría costos y tiempos de producción elevadísimos. Como alternativa hemos propuesto utilizar como secuencia blanco un polimorfismo de nucleótido único (SNP) que está ampliamente representado en la población, así al localizarse en el mismo alelo que presenta la mutación, permitiría aumentar el número de pacientes a traten con una misma herramienta terapéutica, por ejemplo con una ribozima que bloquee la expresión del alelo mutado manteniendo la expresión del alelo normal en los osteoblastos. Se ha descrito que las MSC son capaces de diferenciarse a un gran número de tejidos, como tejido óseo (principal tejido afectado en Ol) y se ha demostrado que MSC trasplantadas en animales contra producen un aumento de colágeno y del contenido mineral en los huesos de los receptores. Así la hipótesis de este trabajo fue: las MSC, dada su capacidad de ser trasplantadas y destinadas al tejido óseo, son el blanco celular ideal para estrategias de terapia génica para Ol utilizando una ribozima que no depende de la mutación del gen col 1a1.