Effects of ERP57 overexpression in a mutant SOD1 mouse model of Amyotrophic lateral sclerosis

Abstract

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva y fatal que afecta a las neuronas motoras en la corteza motora y en la médula espinal. A pesar de que ha sido estudiada por más de un siglo, los mecanismos celulares y moleculares que controlan su patogénesis y progresión permanecen poco comprendidos. La ELA se caracteriza por el mal plegamiento y la agregación en cuerpos de inclusión de proteínas ligadas a la enfermedad, lo que refleja una pérdida de la homeostasis proteica (proteostasis). La acumulación de proteínas mal plegadas dentro del retículo endoplasmático (RE) provoca una condición conocida como estrés de RE. Para reducir la carga de proteínas mal plegadas, se activa la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR por su sigla en inglés) que promueve el incremento de los niveles de varias chaperonas de RE y de vías de degradación de proteínas, entre otras. Las proteínas disúlfuro isomerasas (PDIs) PDIA1 y ERp57 son blancos río abajo de la UPR y sus niveles proteicos están significativamente aumentados en tejido postmortem de pacientes con ELA y en modelos animales de la enfermedad. Hasta la fecha, no existen estudios que definan la posible contribución de las PDIs a la progresión de la ELA in vivo. En este trabajo, se estudió el rol de ERp57 en la patogénesis y progresión de la ELA usando el establecido modelo murino que sobrexpresa SOD1 con una mutación ligada a ELA (SOD1G93A), cruzándolo con un ratón transgénico que sobreexpresa ERp57 en el sistema nervioso central (SNC). Los resultados indican que al sobreexpresar ERp57 en el SNC desde etapas tempranas del desarrollo se retrasa el inicio de la enfermedad en ratones machos y hembras, y se protege el desempeño motor de ratones machos sin afectar la sobrevida del modelo SOD1G93A. Más aún, la agregación y oligomerización de SOD1 mutante disminuye en la médula espinal de los ratones doble transgénicos. Los resultados sugieren una modulación de ERp57 sobre la conectividad de las neuronas motoras en etapas presintomáticas que no es capaz de protegerlas en estadios avanzados de la enfermedad.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive fatal neurodegenerative disease that affects motor neurons at the motor cortex and spinal cord. Despite being study for more than a century, the cellular and molecular mechanisms that drive ALS pathogenesis and progression remain poorly understood. ALS is characterized by ALSlinked proteins misfolding and aggregation in large inclusions inside motor neurons that reflect loss of protein homeostasis (proteostasis). Protein misfolding accumulation inside endoplasmic reticulum (ER) causes a condition known as ER stress. To cope with misfolded protein load, the unfolded protein response (UPR) is activated which promotes the upregulation of several ER chaperones and protein degradation pathways, among others. Protein disulfide isomerases (PDIs) PDIA1 and ERp57 are downstream targets of the UPR and their protein levels are upregulated in ALS post mortem tissue and animal models of the disease. Until now, there were no studies addressing the contribution of PDIs in vivo to ALS progression. Here, the role of ERp57 in ALS pathogenesis and progression was study using the well-established ALS mouse model that overexpress SOD1 with an ALS-linked mutation (SOD1G93A), breeding it with a novel transgenic mouse that overexpresses ERp57 in the central nervous system (CNS). The results show that overexpressing ERp57 in CNS since early development delays disease onset of male and female mice, and protect motor performance of male mice without altering lifespan of SOD1G93A model. Moreover, mutant SOD1 aggregation and oligomerization is reduced in spinal cord of double transgenic animals. The results suggest a modulation of ERp57 on motor neuron connectivity in presymptomatic stages that is not able to protect them in later stages of the disease.