Síntesis de (±)-4-metiltioanfetamina (MTA) y resolución de sus enantiómeros: síntesis de derivados N-alquilados de (±)-MTA y evaluación farmacología como inhibidos de monoamino oxidasa

Abstract

El presente trabajo de tesis es una investigación centrada en la síntesis y evaluación farmacológica de derivados N-alquilados de (¥)-4-metiltioanfetamina, ((¥)-MTA), un liberador selectivo de serotonina no neurotóxico e inhibidor selectivo reversible de MAO-A. Además, se resolvieron los enantiómeros de (¥)-MТА. Se sintetizaron moléculas con largos de cadena N-alquílica desde uno a tres átomos de carbono, con patrones de sustitución mono y dialquilados. Adicionalmente se sintetizó un homólogo superior de MTA, la 4-metiltio- α -etilfeniletilamina, observándose la formación de los dos nitroestirenos isómeros geométricos precursores en la primera etapa de la síntesis, los cuales fueron caracterizados completamente por técnicas de resonancia magnética nuclear de una y dos dimensiones. Todos los compuestos obtenidos fueron evaluados en cuanto a su capacidad como inhibidores de MAO-A, resultando ser todos los derivados racémicos menos potentes que MTA. (+)-MTA es la molécula más activa de las evaluadas y dos veces mas potente que el compuesto racémico, (-)-MTA es 20 veces menos activa que la mezcla racémica. La inhibición de MAO-A es reversible en todos los casos. En cuanto a la inhibición de MAO-B, ninguna de las drogas evaluadas fue activa, excepto NAMTA y esto no cambió por preincubación, lo que indica que la falta de inhibición de MAO-B es independiente del tiempo. Los derivados monoalquilados fueron evaluados en cuanto a sus propiedades neurotóxicas sobre células de cultivo. Los porcentajes de toxicidad fueron bajos y comparables con aquellos que presenta l-deprenil, usada actualmente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

This thesis is focused on the synthesis and pharmacological evaluation of N-alkyl derivatives of (±)-4-methythioamphetamine, ((±)-MTA), a selective non neurotoxic releaser agent of serotonin and selective reversible MAO-A inhibitor. Besides, the enantiomers of MTA were resolved and tested. Molecules with one, two and three carbon atom chain bonded to the nitrogen atom were sinthesized. Mono and dialkylated series were prepared. A higher homologue of MТА, 4-methylthio-a-ethylphenylethylamine was synthesized additionally. In this reaction we observed the formation of two geometric isomer nitrostyrenes precursors. They were fully characterized by one and two-dimensional 'H-NMR techniques. All racemic derivatives were less potent than MTA as monoamino oxidase A inhibitors. (+)-MTA is the most potent molecule evaluated and is twise as potent as the racemic compound, (-)-MTA is twenty times less potent than (+)-MTA. Almost all derivatives were inactive as MAO-B inhibitors with the exception of NAMTA. Preincubation had no effect on these results; therefore the absence of inhibitory effect is independent of time. He neurotoxicity of the monoalkyl derivatives was evaluated. Cellular death rates were low and similar to those caused by L-deprenyl, used in Parkinson's Disease.