Preparación y determinación de la configuración absoluta de derivados del (3R, 6R)- y de (6S, 6S)-3a,6b- Tropanodiol

Abstract

Los alcaloides del tropano son un grupo definido de productos naturales que tienen en común el esqueleto base 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano. Hasta ahora se conocen más de 200 de estos alcaloides, la mayoría pertenecientes a las familias botánicas de las Solanáceas, Eritroxiláceas y Convolvuláceas. Estas moléculas presentan variados usos farmacológicos, la mayoría de éstos relacionados a su capacidad de bloquear los sitios activos de los receptores colinérgicos muscarínicos. La (-)-escopolamina, la atropina y la (-)-cocaína se encuentran dentro de las más conocidas. Entre los alcaloides del tropano, destacan los derivados del 3a,6ẞ-tropanodiol, que debido a su estructura molecular se pueden encontrar como dos especies estereoisoméricas. Esta estereoisomería se encuentra muy poco documentadaya varios de estos compuestos no se les conoce su configuración absoluta. En este aspecto, es necesario el uso de una metodología independiente y contemporánea para la determinación de la configuración absoluta de estos compuestos. Por otra parte, la necesidad de contar con muestras ópticamente puras, así como con datos fisicoquímicos confiables, implica el desarrollo de rutas de síntesis que permitan su obtención. Aunque ya se han descrito un número considerable de rutas de síntesis para la obtención de tropanos enantioméricamente puros, éstas son de gran dificultad experimental y hasta el momento no han conducido a la preparación de los derivados antes mencionados. Esto hace necesario, en consecuencia, desarrollar metodologías más factibles, usando como material de partida moléculas que ya contengan parte de la estructura y que sean posibles de obtener comercialmente. la En base al planteamiento anterior, se presenta aquí una metodología para preparación de derivados naturales de (3R,6R)- y (3S,6S)-3a,6ß-tropanodiol a partir de (-)-escopolamina y el uso de dicroísmo circular vibracional (DCV) en la determinación de su configuración absoluta, permitiendo así la obtención de las propiedades fisicoquímicas necesarias en la investigación de estos alcaloides.

The tropane alkaloids are a well defined group of natural products that share the common 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane skeleton. There are more then 200 known alkaloids of this type and most of them belong to the botanical families Solanaceae, Erythroxylaceae and Convolvulaceae. These molecules present varied pharmacological uses, most of these related to their ability to block the active sites of muscarinic cholinergic receptors. Among the most well known are (-)-scopolamine, atropine and cocaine. a Within the tropane alkaloids family there are 3a,6ẞ-tropanediol derivatives, that because of their structure, can be found as two stereoisomeric species. This stereoisomerism is not well documented, and most of these molecules do not have defined absolute configuration. This is why the use of an independent contemporary methodology has become nécessary to establish the absolute configuration of these compounds. On the other hand, the need to obtain optically active samples of these alkaloids as well as reliable spectroscopic data implies the development of synthetic routes that lead to these molecules stereospecifically. While a number of synthetic routes have been reported leading to enantiomeric tropane alkaloids, they are of great complexity and have not proved useful for the synthesis of these derivatives. For this reason, it is necessary to develop a much simpler synthetic pathway using commercially available compounds with the tropane skeleton in their structure. Based on the above, here we present a methodology for the preparation of (3R,6R)- and (3S,6S)-3a,6B-tropanediol derivatives from the commercially available tropane alkaloid (-)-scopolamine and the use of vibrational circular dichroism (VCD) to establish their absolute configuration, allowing important physicochemical data to be determined for the future investigation of these alkaloids.