Evaluación experimental y teórica de la reactividad de derivados de di-n-óxidos de fenazina y nitrofuranos de Tiosemicarbonazas en sus formas neutras y radicalarias como potenciales agentes farmacologicos

Abstract

Algunas de las drogas utilizadas en el tratamiento de enfermedades como el Chagas y algunos tipos de cáncer son capaces de producir radicales libres, los cuales en presencia de un ambiente aeróbico generan mediante un reciclaje redox especies oxigenadas activas, que son sustancias altamente reactivas. Un exceso de radicales libres (estrés oxidativo) puede generar un daño celular importante siempre y cuando éste no logre ser prevenido y/o reparado por los mecanismos de defensa presentes en el organismo. Una técnica fundamental a este respecto es la espectroscopía de Resonancia del Espín Electrónico (RPE) que entrega en forma directa una gran información acerca de especies radicalarias. Conjuntamente, el uso de la técnica de Spin Trapping permite el estudio de las especies reactivas de oxígeno (ERO), generadas durante la metabolización de estas drogas. En este proyecto se estudió electroquímicamente y por espectroscopía RPE la capacidad generadora de radicales libres de una serie derivados de di-N-óxidos y nitrofuranos sintetizados como potenciales agentes anticancerígenos y antiparasitarios. Dicho estudio mostró que estos compuestos tienen la capacidad de generar radicales libres electroquímicamente, fotoquímicamente y biológicamente en medios parasitarios y mamíferos. Además, en presencia de oxígeno los radicales generados fueron capaces de producir ERO. Por otra parte, el estudio de la reactividad de estas drogas frente a radicales centrados en oxígeno y en nitrógeno, entregó información sobre el efecto de los sustituyentes sobre la reactividad y estabilidad de estas especies. Finalmente se realizó un estudio teórico que reveló a partir de análisis confomacionales y cálculos de propiedades electrónicas la existencia de dos conformaciones posibles según el largo de la cadena lateral de las moléculas, las cuales tienen una incidencia directa en la reactividad y estabilidad de los compuestos y sus radicales.

Some of the drugs used in the treatment of diseases such as Chagas' disease and some types of cancer are able to generate free radicals, which in an aerobic environment generate through a redox cycling phenomenon, highly reactive oxygen species. An excess of free radicals (known as oxidative stress) can produce an important cellular damage as long as it is not prevented or repaired by defence mechanisms available in the organism. A fundamental technique in this matter is Electron Spín Resonance spectroscopy (ESR) delivers in a direct way a large information regarding radical species. Along with it, the use of the Spin Trapping technique allows the study of reactive oxygen species generated during the biologycal methabolism of the drugs. This project studied the capacity for free radical generation, electrochemically and by ESR spectroscopy, of a new series of di-Noxide derivatives synthetized as potential anticarcinogenic and antiparasitic compounds. This study showed these compounds were able to generate radical species electrochemically, photochemically and biologically, in parasitic and mammal media. Furthermore, in presence ofoxygen the generated radicals were able to produce reactive oxygen species (ROS) On the other hand, the study of the reactivity of these drugs against oxygen and nitrogen centered radicals, revealed important information regarding the effect of the substituents on the reactivity and the stability of these species. Finally a theoretical study was performed that revealed, from conformational analysis and electronic properties calculations, the existence of two possible conformations depending on the lenght of the side chain of the molecules, which have a direct incidence on the reactivity ans stability of these compounds and their radicals.