Síntesis y evaluación cinética de derivados de 2-ariltiomorfolina como inhibidores de monoamino oxidasa

Abstract

Este trabajo de tesis consistió en la síntesis de dos series de compuestos: derivados de 2-ariltiomorfolin-5-onas (tionas) y 2-ariltiomorfolinas (tinas), sin sustitución o con una cadena alcoxi lineal de 1 a 4 átomos de carbono o un grupо benciloxi en posición para del anillo aromático, y su evaluación como inhibidores de monoaminooxidasas A y B de rata (rMAO) y humanas (hMAO). Para racionalizar los resultados experimentales obtenidos se realizaron estudios de acoplamiento molecular in silico ("docking") para los inhibidores más representativos. Todos los compuestos ensayados en las hMAO-A y -B se comportaron como inhibidores reversibles y presentaron un mecanismo de inhibición competitiva. La mayoría de los compuestos presentaron una alta potencia y selectividad por la isoforma B tanto de rata como humana. Con respecto a los derivados n-alcoxilados de ambas series la potencia aumenta con el largo de la cadena alquílica, siendo sin embargo, los más potentes y selectivos los derivados O-bencilados, 17f y 18f, con valores de K, de 0,074 µM y 0,13 µM en rMАО-В у 0,048 µМ у 0,037 µM en hMАО-В respectivamente. Los estudios computacionales sugieren que la potencia de 17f y 18f podría estar relacionada, a lo menos en parte, a la interacción entre el sustituyente, bencilo y una serie de residuos aminoacídicos aromáticos que conforman un bolsillo de esta misma naturaleza cerca de la cavidad de entrada del sitio activo.

This thesis work consisted in the synthesis of two series of compounds: 2- arylthiomorpholin-5-one and 2-arylthiomorpholine derivatives, with an unsubstituted or with linear 1 to 4 carbon alkoxy or benzyloxy substitutions at the para position of the aromatic ring, and their assay as rat and human monoamine oxidase A and B inhibitors (rMAO and hMAO, respectively). In order to rationalize the experimental results, in silico dockings were performed for the most representative inhibitors. All the compounds tested with hMAO-A and B were reversible inhibitors and showed a competitive mechanism. Most of the compounds exhibited high potency and selectivity for the B isoform of the rat and human enzymes. With regard to the nalkoxylated derivatives in both series, the potency increases with alkyl chain length, the O-benzylated derivatives, 17f and 18f, being the most potent with K, values of 0.074 μМ and 0.13 µM against rMAO-B and 0.048 µM and 0.037 µM in hMAO-B, respectively. The computational studies suggest that the potency of 17f and 18f might be related, at least in part, to an interaction between the benzyl substituyent and several aminoacid residues forming an aromatic pocket near the entrance cavity of the active site of the enzyme.