Síntesis de tetrahidrocarbolinas como inhibidores de acetilcolinesterasa con posible potenciación del receptor nicotínico de acetilcolina

Abstract

Este trabajo de tesis consistió en la síntesis de dos familias de compuestos: derivados de tetrahidro-B-carbolina y derivados de tetrahidro-y-carbolina, sin sustituciones y sustituidas en posición 6 y 8 con un grupo metoxilo, respectivamente. Se construyeron 13 nuevos compuestos mediante la combinación de derivados de tetrahidrocarbolinas con segmentos moleculares derivados de N-piperidina unidos con un grupo amida o con un grupo éster. Los compuestos sintetizados fueron evaluados como inhibidores de acetilcolinesterasa humana (hAChE) y como moduladores alostéricos del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR, su sigla en inglés). Para explicar los resultados experimentales obtenidos se realizaron estudios de acoplamiento molecular in sílico para los compuestos evaluados. De los compuestos evaluados en hAChE, 7 de éstos actuaron como inhibidores de la actividad catalítica. De los derivados de tetrahidrocarbolina los que presentaron mayor potencia fueron las moléculas que contenían un segmento tetrahidro-ẞ-carbolina sustituido por un grupo metoxilo en posición 6 y un segmento N-bencilpiperidina, ambos segmentos unidos por un grupo amida. Los compuestos representativos de esta serie fueron MF1047 (IC50 = 0,50 µM; K = 0,32 µM), MF1073 (ICs0 = 0,43 µM; Ki = 0,29 µM) y MF1082 (ICs0 = 0,51 µM; K = 0,35 µМ). Se evaluaron estos tres compuestos como moduladores alostéricos del receptor nicotínico de acetilcolina y ninguno de éstos provocó un efecto por sí solo sobre el receptor; no inhibieron ni potenciaron el efecto de acetilcolina sobre el canal iónico.

This thesis work consisted of the synthesis of two series of compounds: tetrahydroB-carboline and tetrahydro-y-carboline derivatives with an unsubstituted and a methoxy group substituted at the position six and eight, respectively. Thirteen new molecules were built by mixing up the segments of tetrahydrocarbolines and N-piperidines derivatives linked with an amide or an ester group. The synthesized compounds were tested as human acetylcholinesterase inhibitors (hAChE) and as allosteric modulators for the nicotinic acetylcholine receptor. Molecular modeling studies in silico were used to explain the experimental results. Among the compounds tested, seven of them acted as inhibitors of the catalytic activity. Among the tetrahydrocarbolines derivatives, the molecules containing a Nbenzylpiperidine segment and a 6-metoxy-sustituted tetrahydro-B-carboline segment, linked by an amide group, turned out to be molecules that exhibit a high response. Representative compounds of these series are: MF1047 (ICs0 = 0,50 µM; K = 0,32 µM), MF1073 (IC50 = 0,43 µM; K; = 0,29 µM) y MF1082 (ICs0 = 0,51 µM; K = 0,35 µМ). These three compounds were tested as allosteric modulators for the nicotinic acetylcholine receptor. None of them causes an effect by itself on the receptor, this means they did not inhibit or enhance the effect of acetylcholine on the ion channel.