Sertralina revierte diferencialmente sintomatología tipo depresiva inducida por estrés crónico en ratas hembra y macho

Abstract

La depresión mayor es una enfermedad mental que afecta aproximadamente a 5% de la población mundial. En Chile la cifra asciende a un 6.2%, sin embargo, se observa que la prevalencia es aproximadamente 5 veces mayor en mujeres en comparación a hombres. Los principales síntomas de esta patología corresponden a la anhedonia y un estado de ánimo deprimido, alteraciones del apetito y el peso, del sueño-vigilia, agitación o retardo psicomotor, sentimientos de culpa, baja autoestima, incapacidad para concentrarse, alteraciones de la memoria, ideaciones e intentos suicidas, entre otros. Interesantemente, las mujeres depresivas presentan una mayor prevalencia de incremento del apetito, fatiga, alteraciones de las relaciones interpersonales e insomnio; mientras que los hombres depresivos presentan con mayor frecuencia disminución del apetito, agitación psicomotora, ideación suicida y aumento en la susceptibilidad al abuso de drogas. Aunque la etiología exacta de la depresión es desconocida, se ha reportado que la interacción entre factores genéticos y ambientales, principalmente la exposición crónica a estrés, son capaces de gatillar esta patología. A nivel fisiológico el estrés es una respuesta adaptativa desencadenada ante situaciones amenazantes. Consiste en una respuesta neural autonómica rápida, seguida de una respuesta neuroendocrina mediada por la secreción de glucocorticoides adrenales. Si éstas son inadecuadas y/o prolongadas, promueven alteraciones del sistema nervioso central, y por ende alteraciones del ánimo y cognitivas. La terapia farmacológica de primera línea se basa en la teoría monoaminérgica de la depresión, en la cual se afirma que esta enfermedad se debe a una disminución en los niveles de monoaminas en la sinapsis, sin embargo, dos tercios de los pacientes no responden a esta terapia. Adicionalmente, se ha reportado que el tiempo de latencia y el porcentaje de pacientes que presentan reversión de la sintomatología depresiva presenta un sesgo determinado por el sexo. Sin embargo, a la fecha no se conocen los efectos específicos asociados al sexo del tratamiento antidepresivo. Estos antecedentes permiten proponer que: “La administración de sertralina revierte diferencialmente los cambios inducidos por estrés crónico en sintomatología tipo depresiva de ratas hembra y macho”. Para demostrar esta hipótesis se usaron ratas macho y hembra de dos meses de edad, las cuales fueron separadas en un grupo control y un grupo estresado sometido a estrés por restricción de movimiento durante una semana. Luego, ambas cohortes fueron divididas en dos grupos, una inyectada diariamente con el antidepresivo sertralina y la otra con solución vehículo por 14 días. De esta forma, se evaluó el impacto de la exposición sub-crónica y crónica del estrés sobre: i) conductas anhedónicas mediante la prueba de preferencia por el consumo de sacarosa, ii) conductas tipo-ansiosas mediante la prueba de campo abierto, iii) memoria contextual mediante las pruebas de ubicación y reconocimiento de objetos, iv) manejo frente a un escenario inescapable en la prueba de natación forzada. Cabe destacar que las pruebas conductuales fueron realizadas en la etapa estro del ciclo hormonal de las hembras, en la cual los bajos niveles de estradiol y progesterona permiten comparar de manera más certera con los resultados de los machos. De esta forma se determinó que el estrés produce efectos específicos de acuerdo con el sexo. Por una parte, tras dos semanas de exposición a estrés, en los machos se induce anhedonia, pérdida de la discriminación espacial; mientras que luego de tres semanas de exposición a estrés se generó un aumento en el tiempo de flotación en la prueba de natación forzada. En las hembras, dos semanas de exposición al estrés inducen una mejora en la memoria espacial; sin embargo, posterior a tres semanas de exposición a éste, se produce un deterioro de esta capacidad. Adicionalmente, se demostró que el tratamiento con sertralina también presenta efectos determinados por el sexo. Es así como, tras dos semanas de administración de este antidepresivo en machos estresados permite una reversión parcial de la anhedonia y una reversión de la disminución en el tiempo de natación inducida por estrés en la prueba de natación forzada. En contraste, se observó que la sertralina induce una mejora en la memoria espacial de las ratas hembra estresadas, mientras que induce un aumento del tiempo de natación en la prueba de natación forzada, independiente de la condición de estrés

Major depression is a mental illness that affects approximately 5% of the world's population. In Chile prevalence rises to 6.2%, however, it is observed that it is approximately 5 times higher in women compared to men. Main symptoms of this pathology correspond to anhedonia and a depressed mood, changes in appetite and weight, insomnia-hypersomnia, agitation or psychomotor retardation, feelings of guilt and hopeless, inability to concentrate, memory alterations, ideations, and suicide attempts, among others. Interestingly, depressed women have a higher prevalence of increased appetite, fatigue, impaired interpersonal relationships, and insomnia, while depressed men more frequently show decreased appetite, psychomotor agitation, suicidal ideation, and increased risk to drug abuse. Although the exact etiology of depression is unknown, it has been reported that the interaction between genetic and environmental factors, mainly chronic exposure to stress, may triggering this pathology. At a physiological level, stress is an adaptive response triggered by threatening situations. It consists of a rapid autonomic neural response, followed by a neuroendocrine response mediated by adrenal glucocorticoid secretion. If these are inadequate and/or prolonged, they promote alterations of the central nervous system, and therefore mood and cognitive alterations. Current pharmacological therapy is based on the monoaminergic theory of depression, in which it is stated that this disease is caused due to a decrease in monoamine levels in the synaptic cleft, however, two thirds of patients do not respond to this therapy. Additionally, it has been reported that the latency time and the percentage of patients who present reversal of depressive symptoms have a gender-determined bias. However, to date the gender-specific effects of antidepressant treatments are unknown. These antecedents allow us to propose that: "The administration of sertraline differentially reverses the changes induced by chronic stress in depressive-like symptomatology in female and male rats." To demonstrate this hypothesis, two-month-old male and female rats were used, which were separated into a control group and a stressed group subjected to restraint stress for one week. Then, both cohorts were divided into two groups, one injected daily with the antidepressant sertraline and the other with vehicle solution for 14 days. Using this model, we evaluated the impact of sub-chronic and chronic exposure to stress on: i) anhedonic behavior using the sucrose preference test, ii) anxiety-like behavior using the open field test, iii) contextual memory using the object location and novel object recognition tests, iv) coping with an inescapable scenario in the forced swimming test. It should be noted that behavioral tests were carried out during the estrus phase of the female hormonal cycle, in which the low levels of estradiol and progesterone allow a more accurate comparison with the male results. Therefore, it was determined that stress produces specific effects according to sex. On the one hand, after two weeks of stress exposure, anhedonia and loss of spatial discrimination was observed; while after three weeks of exposure to stress there was an increase in the floating time in the forced swimming test are induced in males. In females, two weeks of stress exposure induce an improvement in spatial memory; however, after three weeks of exposure to it, this capacity deteriorates. Additionally, sertraline treatment also has shown to have gender-determined effects. Then, after two weeks of administration of this antidepressant, a partial reversal of anhedonia and a reversal of the decrease in swimming time induced by stress in the forced swimming test were observed in stressed males. In contrast, in stressed female rats sertraline induced an improvement in spatial memory, while it induced an increase in swimming time in the forced swim test, being independent of the stress condition