Anomalías neuronales en la esquizofrenia: Ampliando la mirada desde la perspectiva de nicho

Abstract

La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico cuyo origen, la evidencia apunta, se remonta al neurodesarrollo. Durante el proceso embrionario el sistema vascular y nervioso se desarrollan de manera concomitante e interactúan en un nicho definido como unidad neurovascular. Alteraciones en el establecimiento de esta comunicación neurovascular podrían generar una posible predisposición hacía la esquizofrenia. Al modelar este trastorno mediante el uso de células pluripotentes inducidas diferenciadas a cultivos neuronales, se ha reportado una conectividad funcional alterada en las redes neuronales. Sin embargo, los mecanismos moleculares que subyacen este fenómeno y, en particular, la contribución del nicho neurovascular, no han sido estudiados. En este seminario de título se buscó contribuir a estas interrogantes mediante la evaluación comparativa de la expresión de genes asociados a sinapsis y conectividad funcional durante el transcurso de la maduración neuronal de neuronas, diferenciadas a partir de células pluripotentes inducidas, y posterior análisis de la composición proteica del secretoma de los principales componentes celulares de la unidad neurovascular: células troncal neurales, neuronas, astrocitos y células endoteliales de cerebro. Se observaron diferencias al evaluar el curso temporal de la expresión génica entre muestras provenientes de pacientes con esquizofrenia y sujetos sanos, tanto para genes metabólicos tales como ATP5F1D, como genes asociados al desarrollo neuronal como CDK5R1 y genes asociados a sinapsis (SYP, HOMER1 y GRIN1). Estos resultados sugieren una maduración de las redes neuronales con una expresión génica alterada en la esquizofrenia, que promueve anomalías en la conectividad sináptica y en el balance excitatorio/inhibitorio. En todos los componentes celulares de la unidad neurovascular evaluados se encontró una secreción de moléculas neuro-angiogénicas que promueven el desarrollo concomitante de los sistemas vascular y nervioso. Sin embargo, en la condición de esquizofrenia se reporta un secretoma menos neurotrófico, un ligero aumento de factores mitogénicos y una disminución transversal de uPA, una molécula clave en la formación de conexiones sinápticas. Estos resultados sugieren un ambiente perjudicial para el establecimiento y maduración de redes neuronales en esquizofrenia. Los resultados de este trabajo contribuyen a la caracterización de las anomalías sinápticas previamente observadas en cultivos neuronales provenientes de pacientes con esquizofrenia, incluyendo el análisis de la expresión génica durante su maduración, y refuerzan la importancia del nicho neurovascular.

Schizophrenia is a neurodevelopmental psychiatric disorder, an embryonic process in which the vascular and nervous systems develop concomitantly, interacting in a specific niche defined as the neurovascular unit. Alterations in this interaction could lead to a proneness towards schizophrenia. The study of this disorder using human induced pluripotent stem cells differentiated into neuronal cultures describes less dynamic functional connectivity in neuronal networks. But neither the molecular basis underlying this phenomenon nor the contribution of the neurovascular niche secretome has been explored so far. This thesis aimed to increase our current understanding of these issues through the comparative analysis of gene expression related to functional activity during the neuronal culture maturation, followed by the analysis of the protein composition of the neurovascular unit secretome; in particular, its main cellular components: neural stem cells, neurons, astrocytes, and brain endothelial cells. Over the temporal course of neuronal differentiation, we observed an altered gene expression in schizophrenia for metabolic genes such as ATP5F1D, neurodevelopmental genes like CDK5R1, and synapsis-associated genes (SYP, HOMER 1, and GRIN1). These results suggest that the maturation process of the neuronal networks in schizophrenia possesses a unique gene expression pattern, which could promote anomalies in the synaptic connectivity and the balance between excitatory/inhibitory synapses throughout its differentiation. Regarding the secretome analyses, we observed the presence of neuro-angiogenic molecules in all its cellular components. Nevertheless, the schizophrenia neurovascular unit secretome was less neurotrophic, with a slight increase in mitogenic factors and a transversal decrease in the uPA levels, a key molecule in synaptic connections. These results suggest a detrimental environment for the establishment and maturation of the neuronal networks in schizophrenia. The present work contributes to the depiction of the underlying synaptic anomalies previously described in schizophrenia-derived neuronal cultures, integrating gene expression through neuronal maturation, and considering the neurovascular niche perspective.