Papel de la GTPasa RHOA en la invasión tumoral de células epiteliales Mamarias

Abstract

La expresión de propiedades malignas en células epiteliales supone la puesta en marcha de una serie de cambios fenotípicos, que confieren a las células propiedades especificas que permiten la migración y degradación de matn-cos, características funcionales que constituyen un atributo propio de las células metastasicas. La adquisición de propiedades migratorias implica la reorganización del citoesqueleto de Actina a través de un fenómeno regulado por las GTpasas de la familia Rho. En el presente trabajo, utilizando una linea celular mamaria poco invasiva (MCF-7) estudiamos el efecto de la sobre-expresion de la version activa de RhoA eri una gama de propiedades funcionales comprometidas en la malignidad celular. Nuestros datos muestran que las células transfectadas (RhoGTP) expresan un mayor potencial invasivo asociado a una menor adhesividad a diferentes matrices. una disminución

de la activación de la quinasa de adhesión focal y un aumento en la expresión proteasas tumorales como UPA y MMP-9. La sobre-expresion de Rho-GTP también implica un importante aumento en la polimerizacion de Actina cortical y la co-localizacion de esta molécula con Vinculina.

Del mismo modo, las células RhoGTP expresan un nivel basal aumentado de activacion de EGFR y en consecuencia de ERK1,2. La inhibicion de la quinasa responsable de la auto-activacion de EGFR trae como consecuencia el bloqueo en la produccion de UPA, lo que permite sugerir que la expresion de la proteasa es regulada por una ruta de sefializacion que incluye a EGFR y ERK1,2. La inhibicion de la actMdad de la quinasa ROCK, efector preferente de RhoA bloquea el efecto de la sobre-expresión de Rho-GTP sobre la adhesión y el estiramiento celular como tambi6n la activaci6n del receptor de EGF, Ia activacion de ERK1,2 y la producci6n de UPA. Este hallazgo sugiere que los cambios en el citoesqueleto regulados por el par Rho-ROCK activan una ruta de sefializaci6n que, previa activaci6n del receptor de EGF, provoca un cambio fenotípico que incluye el aumento en la expresi6n de UPA y la ac{ivaci6n de la ruta de las MAP quinasas