Papel de Delta-4 y Jagged-2 en la polarización de la respuesta inmune

Abstract

Las células dendríticas (DCs) cumplen un papel central en el desarrollo de la respuesta inmune puesto que son capaces de iniciar y dirigir la respuesta adaptativa hacia un tipo de respuesta tipo Th1 o Th2. Esto ocurre durante la estrecha interaccion de las DCs y los linfocitos T (LT) en los órganos linfoides secundarios. Una respuesta Th1 se inicia cuando la interaccion entre la DC y el LT ocurre en presencia de lL-12, no obstante se ha demostrado diferenciacion hacia Th1 independiente de lL-12. Las respuestas Th2 se inician en presencia de lL4 aunque no hay consenso acerca de cual es la fuente inicial de esta citoquina. La vía de sefializacion Notch participa en eventos de diferenciacion celular en una variedad de tejidos y es esencial en la diferenciaci6n de los linfocitos T en el timo. Por otro lado, se ha propuesto que la via Notch cumple un papel importante en la polarizaci6n de la respuesta inmune hacia Th1/Th2, puesto que existe evidencia que las DCs expuestas a estímulos Thl o Th2, aumentan la expresion de los ligandos de Notch, a saber Delta a Jagged respectivamente. En este trabajo demostramos que estímulos promotores de respuestas Th1 (LPS y CpG) inducen un aumento de la expresion gonica de Delta4 en DCs de manera independiente de lL-4, en cambio moléculas promotoras de respuestas Th2 (CT y PGE2) inducen la expresion de Jagged-2 en DCs de manera dependiente de IL4. Esta inducción es máxima entre las primeras 6 a 12 horas luego del encuentro con el antígeno. Dado que lL-12 es un fuerte mediador de respuestas Thl, se analizo si esta citoquina regula la expresión de Delta-4 en células dendríticas. Encontramos que lL-12 no induce la expresi6n de este ligando por si sola, sin embargo acttua sinergicamente

con CpG para aumentar la expresi6n de Delta-4 en DCs. Por otro lado, observamos que CD40 es un regulador positivo de la expresi6n de Delta-4 en DCs, hecho no reportado en la literatura hasta el momento. Por l]último, observamos que si bien los LT CD4+ tambien expresan los ligandos de Notch, el nivel de expresion de Delta4 y Jagged-2 en Thl y Th2 fue bajo o similar a DCs no estimuladas. Finalmente, las evidencias presentadas en esta tesis apoyan la hip6tesis de la participaci6n de la vía de sefializacion Notch como un importante codigo de comunicacion utilizado por la DC para direccionar el curso de la respuesta inmune adaptable