Efectos de la administración de una dieta cetogénica cíclica sobre el proteoma de sinaptosomas corticales de ratones envejecidos

Abstract

El envejecimiento es el principal factor de riesgo asociado al desarrollo de patologías crónicas, incluyendo enfermedades neurodegenerativas que comprometen la función cerebral. La corteza prefrontal es una región del cerebro que experimenta un importante declive funcional durante el envejecimiento, el cual va de la mano con un déficit cognitivo, como consecuencia de una merma en la actividad neuronal y sináptica. En el último tiempo han surgido diversas estrategias centradas en contrarrestar los efectos negativos del envejecimiento en el cerebro, que van desde tratamientos farmacológicos hasta cambios en los estilos de vida, sin embargo, no han sido capaces de ofrecer resultados satisfactorios. Estudios recientes demuestran que intervenciones nutricionales como la dieta cetogénica (KD) capaz de inducir cambios metabólicos en el cerebro, preserva la memoria de ratones en edad avanzada cuando es administrada en forma cíclica. Esto sugiere que desafíos metabólicos podrían promover efectos beneficiosos sobre componentes moleculares involucrados en la función sináptica y neurotransmisión cortical en el cerebro los cuales no han sido investigados en detalle. Para abordar esta hipótesis, la presente investigación tiene como finalidad explorar los cambios moleculares que la KD ejerce en la corteza prefrontal de ratones envejecidos, analizando el proteoma cortical presináptico y postsináptico, después de tratamientos con KD cíclica a corto, mediano y largo plazo. Los resultados de este trabajo indican que la KD administrada en forma cíclica produce cambios diferenciales en el componente presináptico y postsináptico cortical según el tiempo de tratamiento. Intervenciones a corto plazo producen cambios acotados principalmente en el componente postsináptico, en cambio a mediano y largo plazo la KD modula fundamentalmente el componente presináptico regulando procesos biológicos claves involucrados en la función sináptica, tales como la vía de señalización mediada por AMPc, dinámica del citoesqueleto de actina y tráfico de vesículas sinápticas. Con estos antecedentes, determinamos que ratones envejecidos preservaron memoria de trabajo, la cual se correlacionó con una mayor complejidad del árbol dendrítico en neuronas piramidales de la capa 2/3 de la corteza prefrontal después de doce semanas de tratamiento con KD cíclica. Finalmente, estudios in vivo demostraron que estos cambios conductuales y estructurales están asociados a un aumento en la actividad quinasa de la proteína quinasa A (PKA) y abundancia del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), componentes esenciales del desarrollo y mantención de la plasticidad sináptica. En consecuencia, las evidencias obtenidas en este trabajo contribuyen a dilucidar en parte, los mecanismos que la KD regula in vivo en la corteza cerebral, como consecuencia de una reprogramación metabólica inducida por esta intervención, capaz de preservar las redes sinápticas corticales durante el envejecimiento.

Aging is the main risk factor associated to the development of chronic pathologies, including neurodegenerative diseases that compromises brain function. Prefrontal cortex is a brain region that experiments a functional decline during aging, which goes hand in hand with cognitive impairment, because of dampens in neuronal and synaptic activity. Several strategies focused into tackle the negative effects of aging in brain function have been proposed in the last years, ranging from pharmacological treatments to lifestyle changes, however they have not offered successful results. By contrast, recent studies show that nutritional interventions as ketogenic diet (KD), capable of inducing a metabolic change the brain is able to preserve memory in aging mice when is administrated in a cyclic way. This suggests that metabolic challenges could promote benefits on molecular components involved in synaptic function and neurotransmission in the brain cortex that has not been fully elucidated in detail. To address this hypothesis, the present work explored the molecular changes that KD elicits on prefrontal cortex of aged mice, by analyzing the presynaptic and postsynaptic cortical proteome when they were fed with cyclic KD at short-, medium- and long-term. Altogether, our results shows that cyclic KD has differential effects in the presynaptic and postsynaptic cortical proteome depending on the administration timeframe. Short-term treatment produces discrete changes in the postsynaptic component, whereas at medium-term and long-term administration, cyclic KD essentially modulates the presynaptic component, through key biological processes involved in synaptic function such as cAMP signaling pathway, actin cytoskeleton dynamics and synaptic vesicle trafficking. Against this background, we found that old mice preserved working memory which was correlated with higher dendritic complexity of pyramidal neurons in layers 2/3 of prefrontal cortex after twelve weeks of cyclic KD treatment. Finally, in vivo studies demonstrated that behavioral and structural changes were associated with increased kinase activity of protein kinase A (PKA) and high protein abundance of brain-derived neurotrophic factor (BDNF), components that play an essential role in development and synaptic plasticity maintenance. Overall, the findings obtained by this work contributes to elucidate the molecular mechanisms that cyclic KD regulates at some extent in vivo in the brain cortex, as result of metabolic switch induced by this intervention, which can preserve the cortical synaptic network during aging.