Rol del eje ATF6 en la frecuencia y maduración de células dendríticas en tejidos

Abstract

Las células dendríticas convencionales (cDCs) cumplen un rol crucial en la respuesta inmune dada su capacidad superior para realizar la presentación antigénica. Esto hace a estas células cruciales en la respuesta inmune ya que, dependiendo de su estado de activación y la naturaleza del antígeno, median entre la respuesta inmune innata, la respuesta inmune adaptativa y la mantención de la tolerancia, estado donde hay ausencia de respuesta ante sustancias que tienen el potencial de inducir la activación del sistema inmune. Se ha visto que las células dendríticas convencionales de tipo 1 (cDC1s), un linaje de las cDCs, presentan constitutivamente activo el eje IRE1-XBP1 de la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR), el cual tiene un rol crucial en la sobrevida de estas células en los tejidos. Se ha demostrado que la expresión del mRNA codificante para XBP1 es controlado por el factor de transcripción ATF6. Bajo este contexto, en este estudio se buscó dilucidar cual es el la contribución de ATF6 en la frecuencia de la población de cDCs y en características de maduración como la expresión de moléculas coestimulatorias y síntesis de citoquinas, requeridas por estas células para realizar la presentación antigénica. Los resultados muestran que, en condiciones basales, tanto la frecuencia como la expresión de moléculas coestimulatorias en las cDCs no son afectadas por la deficiencia de ATF6. Bajo contextos inflamatorios inducidos por agonistas virales, la producción de TNF-α e IL-12 en las cDCs tampoco es afectada de manera significativa en ausencia de ATF6. Por tanto, a diferencia de la vía IRE1-XBP1, concluimos que ATF6 no regula la homeostasis de las cDC1s en las condiciones estudiadas. Sin embargo, el modelo deficiente para ATF6 utilizado mostró tener un efecto deletéreo en la población de monocitos residentes de pulmón, células en las que la UPR ha sido poco estudiada.

Conventional dendritic cells (cDCs) play a crucial role in the immune response given their superior ability to perform antigen presentation. This makes these cells crucial in the immune response since, depending on their activation state and the nature of the antigen, they mediate between the innate immune response, the adaptive immune response and the maintenance of tolerance, a state of unresponsiveness to substances that have the potential to induce activation of the immune system. It has been shown that type 1 conventional dendritic cells (cDC1s), a lineage of cDCs, present constitutively active IRE1-XBP1 axis of the unfolded protein response (UPR), which has a crucial role in the survival of these cells in the tissues. It has been shown that the expression of the mRNA coding for XBP1 is induced by the transcription factor ATF6. In this context, this study sought to elucidate the contribution of ATF6 in the frequency of the cDCs population and characteristics of maturation such as costimulatory molecules expression and cytokines production , required by these cells for antigen presentation. The results show that, under basal conditions, both population frequency and costimulatory molecules expression in cDCs are not affected by the deficiency in the ATF6 expression. Under inflammatory contexts induced by viral agonists, the production of TNF-α and IL-12 in cDCs it is not affected either significantly in the absence of ATF6. Therefore, unlike the IRE1-XBP1 pathway, we conclude that ATF6 does not regulate the homeostasis of cDC1s under studied condition. Nevertheless, the deficient model for ATF6 used was shown to have a deleterious effect on the population of lung resident monocytes, cells in which the UPR has been poorly studied.