Evaluación de los ajustes de dosis de antibióticos betalactámicos según niveles plasmáticos en una unidad de paciente crítico pediátrica

Abstract

Antecedentes: El paciente crítico pediátrico puede presentar alteraciones fisiopatológicas que alteren la farmacocinética de antibióticos betalactámicos (BL), medicamentos comúnmente prescritos en este tipo de pacientes. Esta situación podría generar exposición inadecuada del antibiótico al utilizar dosificaciones convencionales, por lo que la monitorización terapéutica de fármacos (del inglés TDM: Therapeutic Drug Monitoring) puede ser una herramienta que optimice según parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) estos tratamientos. Actualmente existe escasa evidencia que demuestre cómo el TDM puede ser de utilidad en la población pediátrica hospitalizada en Unidades de Paciente Crítico (UPC), por lo que es interesante evaluar cómo los ajustes posológicos mediante TDM guiados por un farmacéutico permiten alcanzar los objetivos PK/PD y con esto eventuales desenlaces clínicos favorables. Objetivo general: Determinar si los ajustes de dosis realizados mediante TDM en paciente crítico pediátrico, permiten obtener una mayor proporción de niveles plasmáticos (NP) de betalactámicos en rango terapéutico adecuado que cumpla el objetivo PK/PD en comparación a esquemas de dosificación empírica, promoviendo seguridad y efectividad. Metodología: Se realizó un estudio prospectivo, aleatorizado, comparativo de dos ramas, de un solo centro, en la UPC Pediátrica del Hospital Dr. Luis Calvo Mackenna (HLCM) durante los meses de octubre 2022 a junio 2023. Se incluyeron pacientes menores de 18 años y mayores de 28 días de vida, con sospecha o confirmación de infección bacteriana con indicación de alguno de los siguientes antibióticos: piperacilina/tazobactam, meropenem o ertapenem, con esquemas de dosificación inicial según práctica habitual del servicio. A todos los pacientes se les realizó control NP luego de 24-48 horas de iniciada la terapia, un NP valle para evaluar el cumplimiento del parámetro de 100% fT > 4CIM y un NP interdosis a mitad del intervalo de dosificación para evaluar el cumplimiento del parámetro de 50% fT > 4CIM. Los pacientes fueron aleatorizados a grupo A en el que se realizó ajustes por TDM según recomendaciones del farmacéutico, y a grupo B de dosificación según práctica habitual. Se realizó una comparación de proporciones con prueba de Fisher para los pacientes del grupo A y B con respecto a obtención de NP en rango terapéutico adecuado y evolución clínica favorable, además se hizo una comparación de incidencia de sospecha de reacciones adversas a medicamentos (RAM). Adicionalmente se realizó una regresión lineal para determinar posibles covariables que puedan afectar los NP de los antibióticos. Resultados: Se incluyeron un total de 33 pacientes, asignados 16 al grupo A y 17 al grupo B, un 48% de género masculino, con mediana de edad de 5,6 años [2,3-14,3]. En relación a la evaluación de cumplimiento de parámetros PK/PD, se apreció en pacientes con aislamiento microbiológico y CIM objetiva, una tendencia a mayor cumplimiento del 100% fT > 4CIM en el grupo A que en el grupo B, con RR = 1,78 [IC95% 0,62-5,12], no estadísticamente significativa. Al incluir los pacientes sin agente microbiológico aislado, asumiendo las CIM más frecuentes en la UPC Pediátrica, se aprecia en el grupo A una tendencia a mayor cumplimiento del parámetro 50% fT y 100% fT > 4CIM, con un RR = 1,33 [IC95% 0,95-1,85] y RR = 1,73 [IC95% 0,99-3,01], respectivamente. Con respecto a la efectividad clínica, se evidenció un 81% de pacientes con evolución favorable en el grupo A y un 65% en el grupo B, con RR = 1,25 [IC95% 0,82-1,92], sin diferencia estadísticamente significativa. No se encontraron diferencias en incidencia de sospecha de RAM. La regresión lineal evidenció una correlación inversa entre NP y el aclaramiento de creatinina, especialmente para meropenem, con p < 0,05 y rho > 0,5, estadísticamente significativa. Conclusiones: La dosificación de antibióticos betalactámicos guiadas por un farmacéutico mediante TDM, permitió obtener una tendencia a mayor cumplimiento de los parámetros PK/PD óptimos y evolución clínica favorable de pacientes críticos pediátricos. Se logró estimar preliminarmente el aclaramiento de creatinina como covariable que puede afectar los NP de betalactámicos.

Background: Critically ill pediatric patients may present pathophysiological alterations that affect the pharmacokinetics of beta-lactam (BL) antibiotics. This situation could lead to inadequate antibiotic exposure when using conventional dosages, so therapeutic drug monitoring (TDM) can be a tool that optimizes these treatments according to pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) parameters. Currently, there is little evidence demostrating how TDM can be useful in the pediatric population hospitalized in Critical Care Units (CCU). Therefore, it is interesting to evaluate how dosage adjustments through TDM, guided by a pharmacist, allow achieving PK/PD targets and consequently favorable clinical outcomes. Aim: Determine if TDM dose adjustments in critically ill pediatric patients allow obtaining optimal PK/PD target levels in comparison to empirical dosing, also evaluating safety and effectiveness. Methods: A prospective, randomized, comparative study of two arms was conducted at a single center in the Pediatric CCU of Hospital Luis Calvo Mackenna (HLCM) from October 2022 to June 2023. Patients under 18 years old were included, with suspicion or confirmation of bacterial infection and indication for one of the following antibiotics: piperacillin/tazobactam, meropenem or ertapenem, with initial dosing schedules following the usual practice of the service. All patients underwent TDM after 24-48 hours of starting therapy, with a trough plasma level evaluation for 100% fT > MIC and an interdose plasma level in the middle of the dosing interval to evaluate 50% fT > MIC. Patients were randomized into group A, with TDM according to the pharmacist's recommendations, and to group B, dosing according to usual practice. A comparison of proportions was carried out with Fisher's test for patients in group A and B regarding obtaining levels in the adequate therapeutic range and positive clinical outcomes. Additionally, a suspected adverse drug reactions (ADR) comparison was made. Furthermore, a linear regression was performed to determine possible covariates that may affect the antibiotic’s plasma levels. Results: A total of 33 patients were included, 16 in group A and 17 in group B, with 48% male, with median age of 5.6 years [2.3-14.3]. Regarding the evaluation of compliance with PK/PD parameters, in patients with microbiological isolation and MIC, a trend towards greater compliance of 100% fT > 4 MIC was observed in group A than in group B, RR = 1.78 [95% CI 0.62-5.12], not statistically significant. When including patients without an isolated, assuming the most frequent MIC in the Pediatric CCU, a trend towards greater compliance with the parameter 50% fT and 100% fT > 4MIC is seen in group A, RR = 1.33 [ 95% CI 0.95-1.85] and RR = 1.73 [95% CI 0.99-3.01], respectively. Regarding clinical effectiveness, 81% of patients had a positive clinical outcome in group A and 65% in group B, with RR = 1.25 [95% CI 0.82-1.92], not statistically significant. No differences were found in the incidence of suspected ADR. Linear regression showed an inverse correlation between plasma levels and creatinine clearance, especially for meropenem, with p < 0.05 and rho > 0.5, statistically significant. Conclusions: The dosage of beta-lactam antibiotics guided by a pharmacist through TDM, allowed us to obtain a trend towards greater target PK/PD and positive clinical outcome of critically ill pediatric patients. It was possible preliminarily to establish creatinine clearance as a covariate that may affect beta-lactam plasma levels.