Prevalencia de reacciones adversas a opioides y su relación con polimorfismos genéticos en CYP3A4 y CYP2D6, en pacientes con cáncer colorrectal etapa avanzada

Abstract

Introducción. El cáncer colorrectal (CCR) es una de las principales causas de muerte en Chile. Los pacientes con CCR pueden presentar dolor moderado a intenso, utilizando fármacos opioides para obtener una acción analgésica. Sin embargo, no están exentos de riesgos, ya que pueden surgir reacciones adversas a medicamentos. La farmacogenética juega un rol importante en la variación genética que puede afectar en la aparición de reacciones adversas a medicamentos. El citocromo P450 es la enzima predominante en el metabolismo de los opioides. En particular, los polimorfismos genéticos rs1065852 y rs2740574, están asociados con las enzimas CYP2D6 y CYP3A4, respectivamente. Estos polimorfismos se asocian con un metabolismo reducido de los opioides, incidiendo directamente en la dosificación necesaria del fármaco opioide para lograr el alivio analgésico deseado, disminuyendo el riesgo de aparición de reacciones adversas a medicamentos. Objetivo. Establecer una asociación entre las variaciones genéticas de los genes CYP2D6 (rs1065852) y CYP3A4 (rs2740574), involucrados en la farmacocinética de los medicamentos opioides, en relación con la respuesta en términos de toxicidad, en pacientes con cáncer de colon avanzado. Metodología. Se realizó un estudio observacional tipo transversal durante un periodo de 6 meses en pacientes con CCR avanzado que han sido tratados con fármacos opioides en el Instituto Nacional del Cáncer de Chile y el Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Se utilizó PCR en tiempo real para determinar los genotipos de CYP2D6 y CYP3A4. Se analizaron los registros clínicos para evaluar la prevalencia de reacciones adversas. Para establecer una asociación entre las variantes genéticas y la respuesta en términos de toxicidad, se realizó un análisis estadístico inferencial. Resultados. En este estudio se abordaron 19 pacientes que cumplieron con los criterios. Los polimorfismos de CYP2D6 y CYP3A4 están en equilibrio de Hardy-Weinberg. La variante genética tipo wild type del gen CYP2D6 se asoció con un aumento en la toxicidad en pacientes con CCR, con un 5% de significancia. Específicamente, los pacientes con genotipo mutado o doble mutado tienen un riesgo relativo de 0,24 de experimentar reacciones adversas en comparación con los pacientes con genotipo wild type. Además, se asoció las reacciones adversas de somnolencia, anorexia y apetito reducido con el genotipo C/T para el gen CYP2D6. Conclusión. Se ha observado una asociación significativa entre la presencia del alelo wild type del SNP rs1065852 y un incremento en la aparición de reacciones adversas a los fármacos opioides en pacientes con CCR. Estos hallazgos preliminares sugieren que las variaciones genéticas podrían tener un papel importante en la respuesta a los fármacos opioides en pacientes con CCR.

Introduction . Colorectal cancer (CRC) is a major cause of mortality in Chile. CCR p atients may suffer from moderate to severe pai n and often use opioid medications for analgesic relief. However, these drugs are not without hazards , as they can induce adverse drug reactions Pharmacogenetics is a key factor in the genetic variation that can impact the prevalence of adverse drug reactions. Cytochrome P450 is the main enzyme involved in the metabolism of opioids. In particular, two genetic polymorphisms, rs1065852 and rs2740574, are associated to CYP2D6 and CYP3A4 enzymes, respectively. These polymorphisms are related with impaired opioid metabolism, affecting the necessary dosage for achieving desired analgesic relief, thereby reducing the risk of occurrence of adverse drug reactions. Objective . To e stablish an association between the genetic variations of the CYP2D6 (rs1065852) and CYP3A4 (rs2740574) genes involved in the pharmacokinetics of opioid medications and their impact on the toxicity response in patients with advanced colon cancer. Methodology . A cross sectional observational s tudy was conducted over a period of 6 months in patients with advanced CRC who have been treated with opioid drugs at the National Cancer Institute of Chile and the Clinical Hospital of the University of Chile. Real time PCR was used to determine the genotypes of CYP2D6 and CYP3A4 . Clinical records were examined to evaluate the prevalence of adverse reactions . To determine an association between genetic variants and toxicity, an inferential statistical analysis was performed. Results This study included 19 patients who met the criteria. The polymorphisms of CYP2D6 and CYP3A4 are in Hardy Weinberg equilibrium. The wild type genetic variant of the CYP2D6 gen e was associated to an increase in toxicity in CRC patients , with a significance of 5%. Specifically, patients with mutated or double mutated genotype have a relative risk of 0.2 4 of experiencing adverse reactions compared to patients with wild type genotype Additionally, adverse reactions such as drowsiness, anorexia, and reduced appetite were associated to the C/T genotype for the CYP2D6 gene. Conclusion . A significant association was observed between the presence of the wild type allele of the SNP rs1065852 and an increase in the prevalence of adverse reactions to opioid drugs in CCR patients . These preliminary findings suggest that genetic variations could have a significant impact o n the response to opioid drugs CRC patients.