Efecto de Nicotinamida en la memoria espacial y el estado de la microglía en un modelo murino no transgénico de la Enfermedad de Alzheimer

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia en personas mayores y se caracteriza por la formación de placas seniles extracelulares formadas por cúmulos del péptido de β-amiloide (Aβ) y ovillos neurofibrilares intracelulares. En la EA existe un ambiente proinflamatorio con grandes consecuencias en el sistema inmune cerebral. Dentro de este último, la microglía, es la principal célula inmunitaria en el cerebro; cumple el rol de detectar daños, fagocitar y eliminar las placas Aβ. Una activación prolongada de estas células en un ambiente altamente proinflamatorio genera un aumento en el número de estas y en cambios morfológicos, además de hacerla inefectiva afectando, entre otras cosas, su capacidad fagocítica. La nicotinamida (NAM) es un precursor de la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+), importante en diversas vías metabólicas. Se ha reportado efectos beneficiosos del uso de NAM en modelos animales de la EA previniendo el deterioro cognitivo, disminuyendo las placas Aβ y disminuyendo marcadores proinflamatorios. En base a estos antecedentes se propone la hipótesis: “El tratamiento con NAM atenúa el deterioro de la memoria espacial en un modelo murino no transgénico de la Enfermedad de Alzheimer, correlacionándose con una disminución de la microgliosis”. Para comprobar esta hipótesis se propusieron los siguientes objetivos; objetivo 1: Comprobar el efecto de NAM sobre la memoria espacial en el ratón modelo no transgénico de EA, obtenido mediante la inyección intra-hipocampal de oligómeros de Aβ (AβOs). Objetivo 2: Estudiar el efecto de NAM en la cantidad de microglía y la inflamación hipocampal en el modelo animal. Resultados: Los ratones con inyección de AβOs que recibieron NAM (grupo AβOs/NAM) presentan un menor deterioro en comparación con el grupo AβOs sin NAM. La administración de NAM redujo el inmunomarcaje de microglía (intensidad de fluorescencia). No se encontró cambios en la expresión de ARNm de citoquinas en el hipocampo. Conclusiones: La administración preventiva de NAM atenúa el deterioro de la memoria espacial causado por los AβOs y reduce el inmunomarcaje de microglía, lo que sugiere que NAM tiene un efecto benéfico en la cognición por una reducción del estado activo (proinflamatorio) de la microglía en el hipocampo.

Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia in the elderly and is characterized by the formation of extracellular senile plaques made up of clumps of β-amyloid (Aβ) peptide and intracellular neurofibrillary tangles. In AD there is a pro-inflammatory environment with major consequences for the brain's immune system. Within the latter, microglia are the main immune cell in the brain; they fulfill the role of detecting damage, phagocytizing and eliminating Aβ plaques. Prolonged activation of these cells in a highly proinflammatory environment generate an increase in their number and morphological changes, in addition to rendering them ineffective, affecting, among other things, its phagocytic capacity. Nicotinamide (NAM) is a precursor of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+), important in various metabolic pathways. Beneficial effects of the use of NAM have been reported in animal models of AD by preventing cognitive impairment, decreasing Aβ plaques, and decreasing proinflammatory markers. Based on this background, the hypothesis is proposed: "NAM treatment attenuates the impairment of spatial memory in a non-transgenic mouse model of Alzheimer's disease, correlating with a decrease in microgliosis." To verify this hypothesis, the following objectives were proposed; Objective 1: To verify the effect of NAM on spatial memory in the non-transgenic mouse model of AD, obtained by intra-hippocampal injection of Aβ oligomers (AβOs). Objective 2: To study the effect of NAM on the amount of microglia and hippocampal inflammation in the animal model. Results: Mice that received AβOs injection and NAM (AβOs/NAM group) present less cognitive deterioration compared to the AβOs group without NAM. NAM administration reduced immunolabeling of microglia. No changes in cytokine mRNA expression were found in the hippocampus. Conclusions: The preventive administration of NAM attenuates the impairment of spatial memory caused by AβOs, and reduces the immunolabeling of microglia, suggesting that the beneficial effect of NAM on cognition might be due to the reduction of the active state of microglia (proinflammatory) in the hippocampus.