Efecto neuroprotector del cáncer sobre el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer : rol de la señalización de Interferón-ﻻ

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa asociada al envejecimiento, caracterizada por el deterioro progresivo de habilidades cognitivas, principalmente de la memoria. Neuropatológicamente se caracteriza por la acumulación de placas extracelulares y de ovillos neurofibrilares intracelulares, conformados por las proteínas β-amiloide (Aβ) y Tau hiperfosforilada, respectivamente. Por otro lado, el cáncer, también prevalente en el adulto mayor, se caracteriza por una proliferación celular descontrolada. Estudios epidemiológicos muestran que existe una correlación inversa entre la incidencia de EA y cáncer. Así, pacientes con EA presentan menor riesgo de desarrollar cáncer que la población general y viceversa, aunque los mecanismos que expliquen esta relación no han sido dilucidados. Un mecanismo biológico común, pero desregulado en sentido opuesto podría estar involucrado. Trabajo previo del laboratorio muestran que linfocitos provenientes de pacientes con EA presentan mayor susceptibilidad a la muerte inducida por estrés oxidativo en comparación a pacientes con antecedentes de cualquier tipo de cáncer, que muestran menor muerte celular comparado con controles sanos de edad similar. Llamativamente pacientes con historia de cáncer que luego desarrollaron EA no presentan esta mayor susceptibilidad a muerte celular, sugiriendo que el cáncer podría dejar una huella protectora para EA. Asimismo, resultados preliminares en un modelo EA de ratones transgénicos 5xFAD inyectados con células de melanoma muestran un menor número de placas amiloides en el hipocampo y la corteza y un menor crecimiento del tumor. Por otra parte, datos de la literatura muestran que la modulación del sistema inmune con vacunas (Bacillus Calmette- Guérin (BCG) e Influenza) o anticuerpos contra la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) han mostrado mejorar el desempeño cognitivo, aminorar la neuroinflamación y la actividad microglial en modelos transgénicos de EA, mediante la inducción de una respuesta inmune mediada por Interferón γ (IFN-γ). En esta tesis, evaluamos el rol de IFN-γ en la asociación inversa entre cáncer y EA, en un modelo animal con ambas patologías: ratones 5xFAD inyectados con células de melanoma. En particular, los ratones 5xFAD inyectados con células de melanoma presentaron mejoras en pruebas de memoria de trabajo y espacial, sin cambios en los niveles de Aβ y neuroinflamación. La inoculación de células de melanoma no indujo cambios en los niveles del mRNA de IFN-γ en la corteza o el hipocampo, pero si en el gen de cxcl10, estando aumentando en los ratones transgénicos versus los Wild-type. Asimismo, los resultados de la intervención con anti IFN-γ no son concluyentes debido a problemas con el modelo transgénico utilizado. Los resultados derivados de este proyecto aportarán blancos terapéuticos novedosos para el desarrollo de futuras terapias enfocadas en la potenciación del sistema inmunitario para la prevención y avance de EA.

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease associated with aging, characterized by progressive deterioration of cognitive abilities, mainly memory. Neuropathologically, it is characterized by the accumulation of extracellular neuritic plaques and intracellular neurofibrillary tangles, made up of β-amyloid (Aβ) and hyperphosphorylated Tau proteins, respectively. On the other hand, cancer, also prevalent in older adults, is characterized by uncontrolled cell proliferation. Epidemiological studies show that there is an inverse correlation between the incidence of AD and cancer. Thus, patients with AD have a lower risk of developing cancer than the general population and vice versa, although the mechanisms that explain this relationship have not been elucidated. A common biological mechanism but deregulated in the opposite direction – e.g., increased in AD and repressed in cancer – could be involved. Previous research shows that lymphocytes from patients with AD present greater susceptibility to death induced by oxidative stress compared with patients with a history of any type of cancer, who show less cell death compared with healthy controls of similar age. Strikingly, patients with a history of cancer who later developed AD do not present this greater susceptibility to cell death, suggesting that cancer could leave a trace that protects from AD. Likewise, preliminary results in an AD model of 5xFAD transgenic mice injected with melanoma cells show a lower number of amyloid plaques in the hippocampus and cortex and a smaller tumor volume. On the other hand, literature data show that modulation of the immune system with vaccines against Bacillus Calmette-Guérin (BCG) and Influenza) and anti-program cell death protein 1 (PD- 1) antibodies improve cognitive performance, reduce neuroinflammation and microglial activity in transgenic models of AD, through the induction of an immunemediated response by IFN-γ. In this thesis, we evaluated the role of IFN-γ in the inverse association between cancer and AD in a mouse model of both disorders: 5xFAD mice injected with melanoma cells. 5xFAD mice injected with melanoma cells showed improvements in working and spatial memory tests, with no changes in Aβ levels and neuroinflammation. Melanoma cell inoculation did not induce changes in IFN-γ mRNA levels in the cortex and hippocampus but did induce changes in the cxcl10 gene, increasing in transgenic versus Wild-type mice. The results of the anti-IFN-γ intervention were inconclusive due to problems with the transgenic model used. The results derived from this project will provide novel therapeutic targets for developing future therapies focused on boosting the immune system for the prevention and progression of AD.