Modelo farmacocinético poblacional de tigeciclina en pacientes con cirrosis descompensada e infección grave

Abstract

La dosificación de fármacos en pacientes con enfermedad hepática se basa principalmente en la clasificación Child-Pugh, sin embargo, esta no establece una correlación especifica entre la función hepática y los cambios farmacocinéticos, por lo que no es posible asegurar que los ajustes de dosis basadas en esa clasificación consideren la amplia variabilidad de la población con patología hepática. Tigeciclina es un antimicrobiano de amplio espectro que se emplea en el tratamiento de infecciones graves en pacientes críticos. Su farmacocinética puede verse alterada en pacientes con cirrosis, especialmente por su alta unión a proteínas plasmáticas y la presencia de un tercer espacio, provocando toxicidad o subdosificación. El objetivo de este trabajo fue, a través del análisis poblacional, describir las características farmacocinéticas de tigeciclina en pacientes con cirrosis descompensada e infecciones bacterianas graves, identificar factores de variabilidad y obtener un modelo farmacocinético que permita posteriormente optimizar las pautas de dosificación de este medicamento. Se incluyeron 20 pacientes en el estudio y se obtuvo un total de 99 muestras de concentraciones séricas de tigeciclina. Un modelo farmacocinético lineal de dos compartimentos es el que mejor describió los datos de concentración-tiempo. Los parámetros farmacocinéticos (promedio ± desviación estándar) fueron: 14,8±11 L/h para aclaramiento plasmático (CL), 38,4±24 L/h para aclaramiento intercompartimental (Q) y, 63,7±14 L y 233±30 L para volumen de distribución aparente central (V1) y periférico (V2), respectivamente. Se identificó la puntuación MELD como una covariable que influye de forma significativa en el CL de tigeciclina, y las proteínas séricas totales como un modificador del V1. Identificamos dos nuevas covariables que influyen en la farmacocinética de tigeciclina en pacientes con cirrosis descompensada: la puntuación MELD que influye en el aclaramiento y, las proteínas séricas totales que influyen en el volumen de distribución. Esto facilitará poder establecer recomendaciones de dosis para alcanzar los objetivos terapéuticos, teniendo en cuenta las diferentes covariables clínicas y la concentración mínima del patógeno.

Drug dosing in patients with liver disease is mainly based on the Child-Pugh classification, however, this classification does not establish a specific correlation between liver function and pharmacokinetic changes and is not possible to ensure that dose adjustments based on this classification consider the wide variability of the population with liver disease. Tigecycline is a broad-spectrum antimicrobial used in the treatment of severe infections in critically ill patients. Its pharmacokinetic can be altered in patients with cirrhosis, especially due to its high binding to plasma proteins and the presence of a third space, which can lead to both toxicity and risk of underdosing The aim of this work was, through population analysis, to describe the pharmacokinetic characteristics of tigecycline in patients with decompensated cirrhosis and severe bacterial infections, to identify factors of variability and to obtain a pharmacokinetic model that will allow, subsequently, to optimize the dosing patterns of this drug. Twenty patients were included in the study and a total of 99 tigecycline serum concentration samples were obtained. Data were best described by a two-compartment linear model, the pharmacokinetic parameters (mean ± standard deviation) were: 14.8±11 L/h for clearance (CL), 38.4±24 L/h for intercompartmental clearance (Q) and, 63.7±14 L and 233±30 L for central (V1) and peripheral (V2) volume of distribution, respectively. MELD score was identified as a covariate significantly influencing tigecycline CL, and serum total protein significantly affected V1. We identified two new covariates influencing tigecycline pharmacokinetics in patients with decompensated cirrhosis: MELD score influencing clearance and, serum proteins influencing volume of distribution. This will facilitate the establishment of dose recommendations to achieve therapeutic goals, considering the different clinical covariates and the minimum concentration of the pathogen.