Diseño in silico de péptidos bifuncionales de Angiotensina-(1-7) y Angiotensina-(1-9) con potencial función vasodilatadora

Abstract

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en el mundo. La hipertensión arterial es uno de los principales factores de riesgo causantes de estas enfermedades. En estados patológicos, la sobreactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es el responsable de la vasoconstricción, retención de sal y agua, además de estimular la respuesta inflamatoria y la proliferación celular. Investigaciones de los últimos años han mostrado que una contraparte de este sistema, conocido como el SRAA no canónico, contrarresta los efectos nocivos de este sistema mediante la activación de los receptores AT2 y Mas con los péptidos Ang-(1-9) y Ang-(1-7), respectivamente. Actualmente el desarrollo de medicamentos multitarget (varios blancos farmacológicos o varias dianas farmacológicas) han cobrado importancia sobre enfermedades crónicas. Por otra parte, el desarrollo de péptidos como fármacos actualmente es un mercado en crecimiento. Ventajas de los péptidos como mayor especificidad y afinidad de unión por sus blancos terapéuticos, además de baja toxicidad e inmunogenicidad son algunas de sus atractivos para continuar avanzando en investigaciones con fármacos peptídicos. Como objetivo de este estudio, se desarrollaron péptidos bifuncionales de Ang-(1-9) y Ang-(1-7) unidos mediante un linker peptídico. Utilizando machine learning, se realizó la combinación de cinco aminoácidos (Gly, Ser, Thr, Val y Cit) para construir una biblioteca basada en linkers. Posteriormente, utilizando modelos QSAR se implementó un programa o script en python para obtener un puntaje o score total, formado por la sumatoria de PM, LogP, ASP, AEH, DEH, NER, Fsp3, AMES, y AS. Los mejores 100 linkers clasificados por este puntaje total fueron evaluados con PEPFOLD3 para analizar su estructura secundaria. Finalmente, se realizó docking molecular, clasificando los mejores péptidos según su Energía de Unión (ΔE) sobre los receptores AT2 y Mas. Se realizó un análisis de las interacciones de los mejores 8 péptidos con estos receptores. Se logró desarrollar péptidos bifuncionales de Ang-(1-7) y Ang-(1-9) unidos mediante linkers peptídicos, generados a partir de una metodología in silico. Estos métodos permiten analizar una gran cantidad de datos, optimizando la búsqueda de mejores candidatos. Las predicciones del modelo QSAR determinaron que los péptidos tienen características en común, presentando alto peso molecular, gran área de superficie polar, y de carácter hidrofílico. Además, presentaron una baja toxicidad y una complejidad sintética media-alta. La caracterización de estos péptidos presenta una oportunidad para proyectar en el futuro mayores estudios de carácter experimental de estos péptidos bifuncionales, con posibilidades de generar nuevas alternativas farmacológicas para el tratamiento de la hipertensión arterial.

Cardiovascular diseases are the leading cause of death in the world. High blood pressure is one of the main risk factors for these diseases. In pathological states, overactivation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) is responsible for vasoconstriction, salt and water retention, in addition to stimulating the inflammatory response and cell proliferation. In recent years, research has shown that a counterpart to this system, known as the non-canonical RAAS, counteracts the deleterious effects of this system by activating AT2 and Mas receptors with the peptides Ang-(1-9) and Ang- (1-7), respectively. Currently, the development of multitarget drugs (several pharmacological targets) have gained importance in chronic diseases. On the other hand, the development of peptides as drugs is currently a growing market. Advantages of peptides such as greater specificity and binding affinity for their therapeutic targets, as well as low toxicity and immunogenicity are some of their attractions to continue advancing in research with peptide drugs. As a main objective of this study, bifunctional peptides of Ang-(1-9) and Ang-(1-7) linked by a peptide linker were developed. Using machine learning, the combination of five amino acids (Gly, Ser, Thr, Val and Cit) was performed to build a linker-based library. Subsequently, using QSAR models, a python program or script was implemented to obtain a total score, formed by the sum of MW, LogP, PSA, HBA, HBD, NRB, Fsp3, AMES, and SA. The best 100 ranked linkers by this total score were evaluated with PEPFOLD3 to analyze their secondary structure. Finally, molecular docking was performed, classifying the best peptides according to their Binding Energy (ΔE) on AT2 and Mas receptors. An analysis of the interactions of the best 8 peptides with these receptors was performed. It was possible to develop bifunctional peptides of Ang-(1-7) and Ang-(1-9) linked by peptide linkers, generated from an in silico methodology. These methods allow to analyze a large amount of data, optimizing the search for the best candidates. The QSAR model predictions determined that the peptides have characteristics in common, presenting high molecular weight, large polar surface area, and hydrophilic character. In addition, they presented low toxicity and medium-high synthetic complexity. The characterization of these peptides presents an opportunity to project further experimental studies of these bifunctional peptides in the future, with the possibility of generating new pharmacological alternatives for the treatment of arterial hypertension.