Estrategia en el estudio de compatibilidad de excipientes y desarrollo de un método de disolución discriminativo para un medicamento genérico en cápsulas de un modulador del receptor de esfingosina 1-fosfato

Abstract

El desarrollo de la tesis fue realizado en el Laboratorio Synthon Chile Ltda., laboratorio farmacéutico de origen holandés, con presencia en diferentes partes del mundo con plantas de fabricación de principios activos y formas farmacéuticas en Argentina, España, Chile, México, República Checa y Holanda. Es una compañía dedicada al desarrollo, registro, producción y comercialización de productos genéricos bioequivalentes a nivel mundial, donde se llevan a cabo diferentes actividades de investigación y desarrollo sobre distintas categorías de medicamentos, con un foco especial en cáncer y esclerosis múltiple. En la actualidad cuenta con una de las plantas más modernas en Chile y la única en haber obtenido la certificación GMP para exportar a Europa, lo que ha permitido cubrir patologías de alta complejidad y mejorar el acceso a la salud de la población con medicamentos de calidad (1). En base a lo anterior y cumpliendo la estrategia de Synthon, es que surgió la necesidad e interés de desarrollar un medicamento genérico de fingolimod. Para ello se consideraron las restricciones patentarias, las propiedades fisicoquímicas, farmacocinéticas y biofarmacéuticas de esta molécula. El proceso de desarrollo se enfocó en la selección de los excipientes y de procesos que permitan obtener un producto genérico estable y con un perfil de disolución similar al innovador. El fingolimod es un modulador sintético del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P). Se administra vía oral, una vez al día, siendo la dosis recomendada 0,5mg de fingolimod. Se utiliza para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente recurrente. Al actuar como un antagonista funcional del receptor S1P en los linfocitos, el fingolimod- fosfato bloquea la capacidad de los linfocitos para salir de los ganglios linfáticos, causando una redistribución de linfocitos. Esta redistribución reduce la infiltración de linfocitos patógenos en el SNC, donde estarían involucrados en la inflamación nerviosa y el daño al tejido nervioso (2). El primer objetivo del trabajo fue determinar la estrategia y realizar el estudio de compatibilidad API-excipientes durante el desarrollo de un prototipo genérico de cápsulas de liberación inmediata de fingolimod 0,5mg. Los principios de Quality by design (QbD) se utilizaron durante el desarrollo para obtener este producto genérico, equivalente terapéutico al innovador. Una vez finalizado el desarrollo del prototipo se continuó con el segundo objetivo de este trabajo que es desarrollar un método de disolución discriminativo para el mismo. En primer lugar, se realizó el estudio bibliográfico y caracterización del medicamento innovador. Se evaluó su comportamiento en el tiempo a través de un estudio de estabilidad. Después de la caracterización del innovador, se comenzó la fase del desarrollo farmacéutico, la cual inició con el estudio del perfil de atributos de calidad deseados para el medicamento genérico a desarrollar. Luego se siguió con la búsqueda bibliográfica de los posibles candidatos de excipientes a ser usados en el desarrollo, los cuales no infrinjan ninguna de las patentes de innovación existentes. Después se realizó el estudio de compatibilidad de excipientes, el cual no se realizó siguiendo un diseño estándar de mezclas binarias en proporciones definidas, sino que se consideró que un estudio de estabilidad inicial con la mezcla, incluido el fármaco, filler propuesto a estudiar, el lubricante en la cápsula de gelatina dura, proporcionaba información más relevante sobre la compatibilidad del filler y la estabilidad del fármaco en el producto final. Según los resultados obtenidos del estudio de compatibilidad de excipientes se definió la fórmula del prototipo final con el cual se realizó el desarrollo del método de disolución discriminativo y el estudio del comportamiento biofarmaceútico al realizar un perfil de disolución en medio biorrelevante, fluido intestinal simulado. De los resultados obtenidos se seleccionó como excipiente filler el citrato tripotásico monohidrato(TPC). El proceso de fabricación consistió en una mezcla directa de los componentes y encapsulación. El proceso de fabricación se detalla a continuación: el TPC se muele a través de un molino cónico de 0,8 mm y se subdivide en 3 porciones. Usando un mezclador de difusión, una de las porciones de TPC y sílice coloidal anhidra se mezclan y luego se muelen a través de un molino cónico de 1,0 mm, esta premezcla se subdivide en dos porciones. El fingolimod clorhidrato se tamiza a través de un tamiz de 0,125 mm y se introduce en un mezclador high shear entre dos capas de una de las porciones de la premezcla (dilución 1). Luego, ambos componentes se mezclan en el mezclador high shear. La segunda porción de citrato tripotásico y la premezcla se mezclan en el mezclador high shear (dilución 2). Finalmente, la última porción de TPC también se agrega al mezclador high shear y se mezcla (dilución 3). Antes de la encapsulación, el estearato de magnesio se desaglomera usando un tamaño de malla de 0,5 mm y se añade al mezclador high shear para lubricar la mezcla de polvo. La mezcla lubricada se introduce en cápsulas de gelatina dura de tamaño 3. Para seguir el estudio de compatibilidad se utiliza un método cromatográfico UPLC, utilizando detector DAD, fase reversa y como fase móvil un gradiente. Las condiciones para el test de disolución discriminativo desarrollado fueron: aparato de disolución I (canastillos); medio de disolución HCl 0,1N con LSS (0,2%); volumen 500mL; velocidad de agitación 100rpm; temperatura 37°C+0,5°C; tiempo 30 min Los resultados del perfil de disolución en medio biorrelevante fluído intestinal simulado no corroboraron la farmacocinética encontrada en la bibliografía. Además del pH y la pancreatina, para lograr la biodisponibilidad encontrada en la bibliografía queda claro que influyen otras variables. Finalmente, en base a todos los resultados obtenidos, se concluyó que tanto la fórmula del prototipo con el filler seleccionado a través del estudio de compatibilidad de API-excipientes, como el test de disolución discriminativo desarrollado, permitirán el registro del mismo en los diferentes territorios definidos.

The development of the thesis was carried out at the Synthon Chile Ltda. Laboratory, a pharmaceutical laboratory of Dutch origin, with a presence in different parts of the world with manufacturing plants of active principles and pharmaceutical forms in Argentina, Spain, Chile, Mexico, Czech Republic and Holland. It is a company dedicated to the development, registration, production and marketing of bioequivalent generic products worldwide, where different research and development activities are carried out on different categories of drugs, with a special focus on cancer and multiple sclerosis. It currently has one of the most modern plants in Chile and the only one to have obtained GMP certification for export to Europe, which has made it possible to cover highly complex pathologies and improve access to the health of the population with quality medicines (1). Based on the above and complying with Synthon's strategy, the need and interest arose to develop a generic drug for fingolimod. For this, the patent restrictions, the physicochemical, pharmacokinetic and biopharmaceutical properties of this molecule were considered. The development process focused on the selection of excipients and processes that allow obtaining a stable generic product with a dissolution profile similar to the innovative one. Fingolimod is a synthetic modulator of the sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor. It is administered orally, once a day, the recommended dose being 0.5mg fingolimod. It is used to treat adult patients with relapsing remitting multiple sclerosis. By acting as a functional antagonist of the S1P receptor on lymphocytes, fingolimodphosphate blocks the ability of lymphocytes to exit the lymph nodes, causing a redistribution of lymphocytes. This redistribution reduces the infiltration of pathogenic lymphocytes into the CNS, where they would be involved in nerve inflammation and nerve tissue damage (2). The objective of the work was to determine the strategy and carry out the API-excipient compatibility study during the development of a generic prototype of immediate-release capsules of fingolimod 0.5mg. The principles of Quality by design (QbD) were used during development to obtain this generic product, the therapeutic equivalent of the innovative one. Once the development of the prototype was completed, the next objective of this work was continued, which is to develop a discriminative dissolution method for it. In the first place, the bibliographic study and characterization of the innovative drug was carried out. Its behavior over time was evaluated through a stability study. After the characterization of the innovator, the pharmaceutical development phase began, which began with the study of the profile of quality attributes desired for the generic drug to be developed. Then it was continued with the bibliographic search of the possible excipient candidates to be used in the development, which do not infringe any of the existing innovation patents. Afterwards, the excipient compatibility study was carried out, which was not carried out following a standard design of binary mixtures in defined proportions, but rather an initial stability study with the mixture, including the drug, the proposed filler to be studied, the lubricant in the hard gelatin capsule, provided more relevant information on filler compatibility and drug stability in the final product. According to the results obtained from the excipient compatibility study, the final prototype formula was defined with which the development of the discriminative dissolution method was carried out and the study of biopharmaceutical behavior when performing a dissolution profile in a biorelevant medium, simulated intestinal fluid. From the results obtained, tripotassium citrate monohydrate (TPC) was selected as filler excipient. The manufacturing process consisted of a direct mixing of the components and encapsulation. The manufacturing process is detailed below: TPC is ground through a 0.8mm conical mill and subdivided into 3 portions. Using a diffusion mixer, one of the portions of TPC and anhydrous colloidal silica are mixed and then ground through a 1.0mm conical mill, this premix is subdivided into two portions. The fingolimod hydrochloride is sieved through a 0.125 mm sieve and placed in a high shear mixer between two layers of one of the premix portions (dilution 1). Then both components are mixed in the high shear mixer. The second portion of tripotassium citrate and the premix are mixed in the high shear mixer (dilution 2). Finally, the last portion of TPC is also added to the high shear mixer and mixed (dilution 3). Before encapsulation, the magnesium stearate is desagglomerated using a mesh size of 0.5 mm and added to the high shear mixer to lubricate the powder mixture. The lubricated mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules. To follow the compatibility study, a UPLC chromatographic method is used, using a DAD detector, reversed phase and a gradient as mobile phase. The conditions for the discriminative dissolution test developed were: dissolution apparatus I (baskets); dissolution medium 0.1N HCl with LSS (0.2%); volume 500mL; stirring speed 100rpm; temperature 37 ° C + 0.5 ° C; time 30 min The results of the dissolution profile in a simulated intestinal fluid biorelevant medium did not corroborate the pharmacokinetics found in the literature. In addition to pH and pancreatin, in order to achieve the bioavailability, found in the literature, it is clear that other variables influence the high bioavailability of fingolimod. Finally, based on all the results obtained, it was concluded that both the prototype formula with the filler selected through the API-excipient compatibility study, as well as the discriminative dissolution test developed, will allow its registration in the different territories. defined.