Obtención de un prototipo de un comprimido recubierto genérico de un agente bradicardico

Abstract

El objetivo del trabajo fue desarrollar un prototipo de un comprimido recubierto genérico de liberación inmediata de clorhidrato de ivabradina 7,5 mg para el tratamiento sintomático de angina de pecho estable y el tratamiento de insuficiencia cardiaca crónica. Los principios de QbD (Quality by designe) y DoE (Designe of experiments) fueron utilizados en alguna de las fases de desarrollo para obtener este producto genérico equivalente terapéutico al innovador. Primeramente, se realizó un estudio del medicamento innovador, realizando y evaluando distintos test físico químicos, para su caracterización. Adicionalmente se realizó un estudio de estabilidad del medicamento innovador para conocer y evaluar su comportamiento en el tiempo. Luego de su caracterización, se comenzó con la fase de desarrollo farmacéutico, la cual comienza con un estudio del perfil de atributos de calidad deseados para el medicamento genérico, en paralelo se realizaron las actividades de transferencia analíticas y un estudio piloto de Bioequivalencia, en el cual se testearon algunos de los prototipos iniciales obtenidos durante el desarrollo de la formulación, con el objetivo de determinar el comportamiento in vivo del medicamento genérico. Luego de los resultados del estudio piloto de Bioequivalencia, se continuó con el desarrollo de la formulación y del proceso de manufactura, para finalmente definir el material de envase primario y luego realizar los estudios de estabilidad. Para poder dar inicio al desarrollo, se realizó la transferencia de la metodología analítica desde el sitio “donor” Laboratorio Synthon (sede España) al laboratorio “receptor”, Synthon Chile. Los resultados de nuestro estudio dan cuenta que: Respecto al proceso de amorfización, una proporción 1:1 entre β-cyclodextrina: ivabradina, permite estabilizar el principio activo en forma amorfa en el producto terminado. En base a los resultados obtenidos en el estudio piloto de bioequivalencia, la liberación del principio activo (perfiles de disolución) en su forma amorfa, en proporción 1:1 y 1:2 desde el producto terminado, muestra una biodisponibilidad similar al medicamento innovador para los parámetros farmacocinéticos (Cmáx y AUC). Como proceso de manufactura se seleccionó la granulación húmeda en lecho fluido por Top spray, estableciéndose que el espacio de diseño para velocidad de atomización: 10 – 30 rpm (10.2 – 27,5 g/min aprox.) tamaño de malla: 0.5 mm – 1.1 mm y dureza: 60 N – 140 N, para esta escala. Por su simplicidad, se considera que el proceso es reproducible a escala industrial. Se proponen como materiales de envase blísters Triplex 120/Alu y Alu/Alu para empaque de los lotes de registro y comerciales de acuerdo con los resultados de los estudios de estabilidad a 40ºC/75% RH. Finalmente, en base a los resultados obtenidos, se concluye que tanto la fórmula como el proceso de fabricación son aptos para realizar el escalamiento a escala industrial, para posteriormente, validar el proceso productivo, realizar estudio de bioequivalencia, estudio de estabilidad GMP y registro en los territorios definidos.

This thesis describes the development of ivabradine (abbreviated as IVA) 7.5 mg immediate release (IR) film-coated tablets, for the symptomatic treatment of stable angina pectoris and treatment of chronic heart failure, in order to obtain a fully substitutable generic version. Ivabradine hydrochloride, also known as S-16257-2, is the hydrochloride salt preparation of Ivabradine, a selective bradycardic agent. Ivabradine is a novel medication used for the symptomatic management of stable angina pectoris. It is marketed by Laboratories Servier, S.L. under the trade names Procoralan® (worldwide), Coralan® (in Hong Kong, Singapore, Australia and some other countries), Corlentor® (in Armenia, Spain, Italy and Romania) and Coraxan® (in Russia and Serbia). It is also marketed in India under the brand names Ivabid® and Bradia®. Ivabradine acts by reducing the heart rate via specific inhibition of the funny channel, a mechanism different from beta blockers and calcium channel blockers, two commonly prescribed antianginal drugs. Ivabradine has a moderate clinical profile. It has the same effectiveness as beta-blockers, but displays more adverse events. Therefore, beta-blockers will remain the first line symptomatic treatment for stable angina pectoris, but ivabradine has earned a niche position for a specific indication. Heart rate, a major determinant of angina in coronary disease, is also an important predictor of cardiovascular mortality. Lowering heart rate is therefore one of the most important therapeutic approaches in the treatment of stable angina pectoris. Heart rate is determined by spontaneous electrical pacemaker activity in the sinoatrial node controlled by the If current. Ivabradine is the first specific heart rate-lowering agent that has completed clinical development for stable angina pectoris. It is selective for the If current, lowering heart rate at concentrations that do not affect other cardiac ionic currents. Specific heart-rate lowering with ivabradine reduces myocardial oxygen demand, simultaneously improving oxygen supply. Ivabradine has no negative inotropic or lusitropic effects, preserving ventricular contractility, and does not change any major electrophysiological parameters unrelated to heart rate. Ivabradine was approved by the European Medicines Agency in 2005. It is indicated for the symptomatic treatment of chronic stable angina pectoris in patients with normal sinus rhythm who cannot take beta blockers. It is also indicated in combination with beta-blockers in patients inadequately controlled by beta-blocker alone and whose heart rate exceeds 60 beats per minute. Adding ivabradine to heart failure medication decreases both cardiovascular death rate and risk of hospitalization for heart failure. In some countries ivabradine was approved for the treatment of chronic heart failure NYHA II to IV class with systolic dysfunction, in patients with sinus rhythm and whose heart rate is ≥75 bpm, in combination with standard therapy including beta-blocker therapy or when beta-blocker therapy is contraindicated or not tolerated. Procoralan® is available in two dosage strengths: 5 mg and 7.5 mg. Tablets must be taken orally twice daily i.e. once in the morning and once in the evening during meals. The scope of this study is to provide, according to the Note for Guidance on Pharmaceutical development (ICH Q8)5, a scientific understanding to support the establishment of the generic formula, manufacturing process method and product specifications.