Nuevos compuestos heterobimetálicos de platino(II)-dppf con ligandos bidentados intercalantes del ADN

Abstract

El cáncer es una enfermedad que presenta un problema de salud pública en el mundo. Para el tratamiento de esta enfermedad se han desarrollado diversas estrategias, una de ellas es la quimioterapia, donde se utilizan fármacos orgánicos e inorgánicos que actúan a través de diversos mecanismos de acción. Dentro de estos fármacos se encuentra el Cis-platino, un fármaco de platino(II) utilizado para el tratamiento del cáncer de testículos, ovarios, vejiga, entre otros. El mecanismo anticancerígeno está basado en la interacción del centro metálico con los pares de bases nitrogenadas del ácido desoxirribonucleico (ADN). En esta memoria de título, se sintetizaron nuevos compuestos heterobimetálicos de Pt-Fe que incluyen el centro de Pt(II) unido al fragmento organometálico 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf). Los compuestos incorporaron ligandos bioactivos NN intercalantes del ADN (1,10-fenantrolina o phen, 1,10-fenantrolina-5,6-diona o phendiona y dipirido[3,2-a:2′,3′-c] fenazina o dppz), para desarrollar nuevas moléculas con un perfil farmacológico mejorado. Se obtuvieron los compuestos [Pt(dppf)(phen)]Cl2 (Pt-dppf-phen) y [Pt(dppf)(phendiona)]Cl2 (Pt-dppf- phendiona) con ligandos phen y phendiona respectivamente, mientras que el compuesto esperado con el ligando dppz no pudo ser obtenido según la metodología de síntesis propuesta. Los compuestos fueron caracterizados tanto en estado sólido como en solución. Se identificaron las bandas características de los ligandos en los espectros de ambos compuestos sintetizados mediante la técnica de FT-IR, se determinó la fórmula química mediante análisis elemental la cual permitió confirmar la presencia del contraión Cl- y moléculas de cristalización de CHCl3 y CH3OH de cristalización en la estructura. En solución, mediante estudios de espectros de 1H- RMN, se concluyó que la estructura caracterizada en estado sólido se mantiene en solución, mediante espectros de 31P-RMN se confirmó la equivalencia de los átomos de fósforo presentes en la estructura del fragmento organometálico dppf y, además se confirmó la ausencia del potencial contraión PF6-. Se evaluaron las propiedades fotofísicas de los compuestos sintetizados a partir de los espectros de absorción, emisión y excitación utilizando espectroscopia UV-Visible y espectroscopia de Fluorescencia. Se confirmó, que las propiedades de los ligandos NN (phen y phendiona) y del fragmento organometálico (dppf), se mantienen en los complejos sintetizados, y no se observaron efectos cooperativos en las propiedades fotofísicas de los compuestos heterobimetálicos obtenidos. Estos estudios otorgaron información relevante que permitirá posteriormente evaluar la interacción entre los compuestos y el ADN, mediante experimentos de desplazamiento de bromuro de etidio medidos por fluorescencia.

Cancer is currently a public health problem worldwide. Several strategies to treat this disease have been developed, for example, chemotherapy, where organic and inorganic drugs that act through different mechanisms of action are used. In this thesis, new Pt-Fe heterobimetallic compounds that include the Pt(II) center and the organometallic fragment 1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene (dppf) were synthesized. Focused on developing new complexes with improved pharmacological profiles, the compounds also include NN DNA intercalating bioactive ligands (1,10- phenanthroline or phen, 1,10-phenanthroline-5,6-dione or phendione and dipyrido[3,2- a:2′,3′-c] phenazine or dppz). The compounds [Pt(dppf)(phen)]Cl2 (Pt-dppf-phen) and [Pt(dppf)(phendione)]Cl2 (Pt-dppf-phendione) with the phen and phendione ligands respectively, were obtained. However, the expected compound with the dppz ligand by the proposed synthesis methodologies could not be obtained. Both compounds were characterized in solid state and solution. The characteristic bands of the ligands were identified in the spectra of the compounds by FT-IR technique, and the chemical formula of the complexes by elemental analysis was determined, which allowed determining the presence of the chloride counterion and the CHCl3 and CH3OH crystallization molecules in the structure. In solution, it was concluded that the structure characterized in the solid state is maintained in solution by 1H-NMR spectral studies. The equivalence of the phosphorus atoms in the organometallic fragment structure of the dppf and the absence of the potential counterion PF6- was confirmed by 31P-NMR spectra. Photophysical properties of the compounds and the ligands were evaluated by absorption, emission, and excitation spectra using UV-Vis spectroscopy and Fluorescence spectroscopy. It was confirmed that the properties of the NN ligands (phen and phendione) and the organometallic fragment (dppf) are maintained in the synthesized complexes, and no cooperative effects on the photophysical properties of the heterobimetallic compounds were observed. These studies provided relevant information to subsequently evaluate the interaction between the compounds and DNA by ethidium bromide displacement experiments measured by fluorescence.