Optimización del proceso de fabricación de un comprimido bicapa de liberación prolongada mediante evaluación, caracterización y la validación de la metodología analítica para evaluar el producto terminado

Abstract

La fabricación del producto bicapa antihistamínico descongestionante nasal de liberación prolongada y convencional en la misma forma farmacéutica (pseudoefedrina clorhidrato 120 mg y cetirizina diclorhidrato 5 mg respectivamente), enfrenta desafíos críticos debido a la rápida disolución de la capa de liberación prolongada, incumpliendo los estándares de calidad y generando costos adicionales por reprocesamiento, reanálisis y descarte de lotes no conformes. Una solución efectiva no solo aseguraría el cumplimiento de los estándares, sino que también optimizaría los recursos y reduciría los costos asociados, mejorando la eficiencia y la rentabilidad del proceso de producción. En la primera etapa del proyecto se llevó a cabo un análisis histórico del desempeño del producto, permitiendo identificar patrones y tendencias que informan sobre la liberación de pseudoefedrina. A partir de este análisis, se realizó un análisis de causa raíz utilizando un diagrama de Ishikawa, facilitando la identificación de categorías críticas que requieren atención. Se continuó con una revisión técnica detallada de los excipientes y el principio activo de la capa de liberación prolongada, consultando fuentes relevantes y realizando ensayos complementarios que permitieron caracterizar aspectos no evaluados anteriormente. Se implementó el enfoque de Calidad por Diseño (QbD, del inglés Quality by Design) para definir los Atributos Críticos de Calidad (CQA, Critical Quality Attributes) y los Atributos Críticos de Material (CMA, Critical Material Attributes), priorizando aquellos que impactan en el perfil de disolución. La evaluación del proceso de manufactura fue importante, involucrando evaluación detallada de las etapas de granulación y compresión, así como parámetros clave como rendimiento y tiempo de secado. Se definieron parámetros críticos de proceso (CPP) y se establecieron correlaciones con el perfil de disolución, permitiendo evaluar ajustes específicos en la fabricación. Además, se analizaron características de los comprimidos, como dureza, peso y friabilidad, observando una consistencia sin variaciones significativas relacionadas con el perfil de disolución. La validación del proceso confirmó que no hay variaciones en las etapas de granulación y compresión, garantizando un control robusto sobre los parámetros de dureza y peso del comprimido. El trabajo en conjunto con el Departamento de Biofarmacia fue esencial para garantizar que se cumplieran los requisitos técnicos y normativos tanto para la evaluación del perfil de disolución como también otros parámetros analíticos del producto. Mientras que para los parámetros de identidad, valoración y uniformidad de contenido se verificó con éxito una metodología USP, no fue posible implementar esta misma metodología para el test de disolución debido a problemas cromatográficos. Por ello, se realizaron ajustes sobre la metodología interna ya existente, que tras las modificaciones necesarias, fue validada integralmente para asegurar su robustez y confiabilidad. Finalmente, el desarrollo de tres lotes piloto permitió evaluar las modificaciones en la formulación y manufactura, observando su impacto en la cinética de disolución de la capa de liberación prolongada, mientras se mantenían las características físicas y de flujo del granulado. Las modificaciones incluyeron la reducción del tamaño de partícula del granulado, el aumento del contenido de hipromelosa, el cambio del polímero por Methocel K15M CR® y el ajuste en la fuerza de compresión aplicada para obtener comprimidos de menor dureza. Estos cambios resultaron en una mejora en la homogeneidad de los resultados, una reducción en la variabilidad de la liberación del fármaco y permitieron aprobar los lotes en la primera etapa de análisis, evitando así el descarte de producto.

The production of the bilayer nasal decongestant-antihistamine tablet with prolonged and immediate-release profiles in the same dosage form (pseudoephedrine hydrochloride 120 mg and cetirizine dihydrochloride 5 mg, respectively) presents critical challenges due to the accelerated dissolution of the prolonged-release layer, failing to meet quality standards and incurring additional costs from reprocessing, reanalysis, and rejection of non-compliant batches. Implementing an effective solution would not only ensure compliance with standards but also optimize resources, reduce associated costs, and improve production efficiency and profitability. In the initial stage of this project, a historical performance analysis was conducted to identify patterns and trends related to pseudoephedrine release. Root cause analysis, utilizing an Ishikawa diagram, facilitated the identification of critical categories requiring attention. A detailed technical review of the excipients and active ingredient in the prolonged-release layer was performed, supplemented by tests to evaluate previously unassessed aspects. A Quality by Design (QbD) approach was employed to define Critical Quality Attributes (CQAs) and Critical Material Attributes (CMAs), prioritizing those impacting the dissolution profile. Manufacturing process evaluation was pivotal, focusing on granulation and compression stages and critical parameters such as drying time and yield. Critical Process Parameters (CPPs) were established, correlating them with the dissolution profile to assess specific manufacturing adjustments. Physical characteristics of the tablets, including hardness, weight, and friability, showed consistency without significant variations affecting the dissolution profile. Process validation confirmed no variations in granulation and compression, ensuring robust control over tablet hardness and weight parameters. Collaboration with the Biopharmacy department ensured compliance with technical and regulatory requirements for dissolution profile evaluation and other analytical parameters. While a USP methodology was successfully verified for identity, assay, and content uniformity, dissolution testing faced chromatographic issues. Consequently, adjustments to an internal methodology were made, and after necessary modifications, the method was fully validated to ensure robustness and reliability. Finally, the development of three pilot batches enabled the assessment of formulation and manufacturing modifications on the prolonged-release layer’s dissolution kinetics, while maintaining the granules' physical and flow properties. Modifications included reducing granule particle size, increasing HPMC content, substituting the polymer with Methocel K15M CR, and adjusting compression force to produce tablets with lower hardness. These changes improved homogeneity, reduced variability in drug release, and allowed batch approval during the first stage of analysis, preventing product rejection.