Asociación de la presencia de los polimorfismos genéticos de las enzimas de reparación del ADN ERCC1 rs11615, ERCC1 rs3212986, XRCC1 rs25487, XRCC1 rs1799782, XRCC3 rs861539 y ERCC2 rs13181 con la sobrevida global de pacientes con cáncer colorrectal avanzado con tratamiento basado en 5-FU

Abstract

El cáncer colorrectal es una enfermedad caracterizada por el desarrollo de un tumor maligno en el intestino grueso, esta enfermedad tiene una gran relevancia tanto a nivel mundial como a nivel nacional. La mayoría de los pacientes suelen formar tumores esporádicos debido a la acumulación de mutaciones a lo largo del tiempo. El principal tratamiento consiste en remover por cirugía el tumor maligno, en conjunto con la incorporación de quimioterapia adyuvante. En Chile la primera línea de tratamiento antineoplásico es el 5-FU (5-fluorouracilo), este puede ser administrado en distintos esquemas como FOLFOX o FOLFIRI, que combinan el 5-FU con otros citotóxicos, tales como el oxaliplatino o el irinotecan, respectivamente. El mecanismo de acción del 5-FU se basa en disminuir las reservas de timidina en la célula tumoral, y con eso forzar a que se incorpore los metabolitos activos del 5-FU en el ADN y en el ARN, dañándolo y causando la apoptosis. Si la célula es capaz de reparar el ADN de manera efectiva la eficacia del tratamiento de 5-FU disminuirá. El siguiente estudio se enfoca en determinar la asociación de la presencia de los polimorfismos genéticos de las enzimas de reparación del ADN ERCC1 rs11615 y rs13181, ERCC2 rs3212986, XRCC1 rs25487 y rs1799782, y XRCC3 rs861539 con la sobrevida de pacientes con cáncer colorrectal avanzado con tratamiento basado en 5-FU. Se realizó un estudio observacional de corte retrospectiva de 46 pacientes con cáncer colorrectal en estadio avanzado. Se analizaron las variantes genéticas mencionadas en el objetivo por medio de PCR en tiempo real asociado a sondas TaqMan®, posteriormente se realizó un análisis de sobrevida con curvas Kaplan-Meier, test de log-rank y regresiones de Cox univariadas o multivariadas. En el análisis univariado sólo la variante ERCC1 rs3212986, la metástasis hepática y el tabaquismo alcanzaron la significancia. En el análisis multivariado Se observó que las variantes ERCC1 rs11615, XRCC3 rs861539 y la variable de presencia de metástasis y sexo actúan como factores de riesgo, mientras que las variantes ERCC1 rs3212986, XRCC1 rs1799782, XRCC1 rs25487 actúan como factor protector, el modelo final alcanzó la significancia estadística. Este estudio muestra variantes genéticas promisorias para el estudio farmacogenético y el futuro desarrollo de un modelo de predicción a los esquemas quimioterapéuticos basados en 5-FU.

Colorectal cancer is a disease marked by the development of malignant tumors in the large intestine. This condition has significant global and national relevance, with most patients typically developing sporadic tumor due to the accumulation of genetic alterations over time. The primary treatment modality is surgical removal of the tumor, with the addition of adjuvant chemotherapy for patients in advanced stages. In Chile, the primary line of antineoplastic treatment is 5-FU (5-fluorouracil), which can be administered in various regimens, including FOLFOX, FOLFIRI, or CAPEOX, which combine 5-FU with other cytotoxic drugs. The mechanism of action of this molecule involves the depletion of thymidine reserves within the cell, thereby forcing the incorporation of the cytotoxic agent into the DNA, resulting in DNA damage and subsequent apoptosis. The efficacy of 5-FU treatment is contingent upon the cell's capacity to effectively repair DNA. The present study aims to investigate the relationship between genetic variants of DNA repair systems (ERCC1 rs11615, ERCC1 rs3212986, XRCC1 rs25487, XRCC1 rs1799782, XRCC3 rs861539 and ERCC2 rs13181) with overall survival of patients undergoing 5-FU-based treatment. A retrospective observational cutoff study of patients with advanced-stage colorectal cancer was performed, during which the variants were analyzed in patients by real-time PCR, followed by survival analysis with Kaplan-Meier curves, log-rank test, and Cox regressions. Univariate Cox regressions were performed for all genetic variants and for other variables that could affect survival, such as patient sex, cancer stage, health habits, area in which the tumor developed, and to which organs metastasis occurred, if any. Subsequently, a step-by-step multivariate regression was performed, with the final model reaching significance. It was observed that the genetic variants ERCC1 rs11615, XRCC3 rs861539 and the presence of hepatic metastasis and patient’s sex acted as risk factors, meanwhile the genetic variant ERCC1 rs3212986, XRCC1 rs1799782, XRCC1 rs25487 acted as a protection factor, this final model reached statistical significance; therefore, it is considered that there is an association between overall survival and the analyzed genetic variants. This study shed light into promissory genetic variants for pharmacogenomic studies and a future predictor model for 5-FU based chemotherapeutic regimens.