Efecto de la inhibición de Gasdermina D sobre la respuesta a la insulina en el músculo esquelético

Abstract

La resistencia a la insulina (RI) es un desorden metabólico estrechamente relacionado con la inflamación crónica de bajo grado, que afecta la homeostasis energética y el metabolismo de la glucosa em el músculo esquelético. Este tejido, al ser responsable de aproximadamente el 70% de la captación de glucosa inducida por insulina, juega un papel clave en el desarrollo de alteraciones metabólicas. Estudios recientes han identificado a Gasdermina D (GSDMD) como un regulador crítico en la inflamación mediada por el inflamasoma NLRP3, promoviendo la liberación de citoquinas proinflamatorias que interfieren con la señalización de la insulina. En este contexto, este estudio evaluó el efecto de la inhibición de GSDMD mediante los inhibidores Disulfiram (DSF) y LDC7559 en la señalización de la insulina con especial énfasis en la captación de glucosa y la síntesis proteica en diferentes músculos esqueléticos (Flexor digitorum brevis, sóleo y gastrocnemio) en animales insulino resistentes inducidos por obesidad. Se analizaron marcadores proteicos claves como la fosforilación de Akt, AS160 y mTORC1. Los resultados no mostraron diferencias estadísticamente significativas en la fosforilación de Akt, AS160 o mTORC1, ni en la captación de glucosa o síntesis proteica tras el tratamiento con los inhibidores. Sin embargo, se observaron tendencias que sugieren respuestas dependientes del tipo de fibra muscular. El músculo FDB, rico en fibras rápidas, sugiere una mayor tendencia a respuestas agudas, mientras que el sóleo, compuesto por fibras lentas, presentó una activación sostenida en vías dependientes de mTORC1. En contraste, el gastrocnemio sugiere respuestas más variables, posiblemente debido a su composición heterogénea de fibras rápidas y lentas. Las diferencias observadas resaltan la importancia de considerar la composición de fibras musculares en la evaluación de tratamientos dirigidos a modular la señalización de insulina. Aunque los efectos de DSF y LDC7559 en este modelo metabólico crónico fueron limitados, este estudio proporciona una base para futuras investigaciones centradas en combinaciones terapéuticas, ajuste de dosis y tiempos de exposición, así como en la exploración de mecanismos alternativos como las vías mediadas por mTORC1.

Insulin resistance (IR) is a metabolic disorder closely associated with chronic low-grade inflammation, which disrupts energy homeostasis and glucose metabolism in skeletal muscle. This tissue is responsible for approximately 70% of insulin-stimulated glucose uptake, so it plays a key role in developing metabolic alterations. Recent studies have identified Gasdermin D (GSDMD) as a critical regulator in inflammation mediated by the NLRP3 inflammasome, promoting the release of pro-inflammatory cytokines that interfere with insulin signaling. In this context, the present study evaluated the effect of GSDMD inhibition by the inhibitors Disulfiram (DSF) and LDC7559 on insulin signaling with special emphasis on glucose uptake and protein synthesis in different skeletal muscles (Flexor digitorum brevis, soleus, and gastrocnemius) in obesity-induced insulin resistance animals. Key protein markers such as Akt, AS160, and mTORC1 phosphorylation were analyzed. The results did not show statistically significant differences in Akt, AS160, or mTORC1 phosphorylation, nor in glucose uptake or protein synthesis following treatment with the inhibitors. However, trends suggested fiber-type-dependent responses. The FDB muscle, rich in fast-twitch fibers, exhibited a greater tendency for acute responses, whereas the soleus, composed of slow-twitch fibers, showed more sustained activation in mTORC1-dependent pathways. In contrast, the gastrocnemius displayed more variable responses, likely due to its heterogeneous composition of fast- and slow-twitch fibers. The observed differences highlight the importance of considering muscle fiber composition in the evaluation of treatments aimed at modulating insulin signaling. Although the effects of DSF and LDC7559 in this chronic metabolic model were limited, this study provides a foundation for future research focusing on therapeutic combinations, dose and time adjustments, and exploration of alternative mechanisms such as mTORC1-mediated pathways.