Potential therapy based on miRNAs in the rat ventral hippocampus to prevent anxious- and depressive-like behaviors related to chronic stress

Abstract

La depresión mayor es más prevalente en mujeres que en hombres, y sus síntomas varían según el sexo. Aunque su etiología no está totalmente descrita, el estrés crónico es un factor de riesgo principal. Aproximadamente el 30% de los pacientes no responden a los antidepresivos disponibles, que además tienen un inicio de acción retardado. Por ello, es crucial desarrollar nuevas estrategias para tratar los trastornos del estado de ánimo. Una estrategia prometedora es la manipulación de la expresión de ciertos microRNAs en el hipocampo para prevenir conductas de tipo ansiosas y depresivas. Sin embargo, pocos estudios consideran las diferencias sexuales y la heterogeneidad del hipocampo a lo largo del eje dorsoventral. El hipocampo es esencial para la formación y recuperación de la memoria, con el hipocampo dorsal involucrado en la memoria episódica y contextual, y el hipocampo ventral vinculado a la ansiedad, el procesamiento emocional y la recompensa a través de interacciones con estructuras límbicas como la amígdala, la corteza prefrontal y el núcleo accumbens. Investigaciones previas han demostrado que el estrés crónico por restricción de movimiento induce conductas de tipo ansiosas y depresivas en ratas macho, reflejando cambios transcriptómicos en el hipocampo ventral. Dado que los microRNAs pueden modular finamente la expresión génica, este estudio se centró en comprender su papel en los cambios de conductas asociadas al hipocampo ventral en cada sexo. Se seleccionaron microRNAs que potencialmente impactan el comportamiento, y se realizó un análisis de enriquecimiento de vías en redes de interacción entre microRNAs y mRNAs diferencialmente expresados en el hipocampo ventral de ratas macho y hembras después de la exposición al estrés crónico. De estos análisis, se identificó a miR-17-5p, un miembro del clúster miR-17-92, como un candidato clave, cuyos niveles aumentaron en el hipocampo ventral de ratas macho estresadas. Para evaluar los efectos conductuales de miR-17-5p, se administró un mimic de este microRNA en el hipocampo ventral de ratas macho mediante cirugía estereotáctica. Las pruebas conductuales indicaron que miR-17-5p produjo efectos hedónicos y ansiolíticos. Los análisis transcriptómicos y proteómicos en homogeneizados y fracciones sinápticas del hipocampo ventral revelaron que miR-17-5p altera vías canónicas relevantes para sistemas específicos de neurotransmisión. Esta evidencia sugiere que miR-17-5p podría ser un potencial blanco terapéutico en el tratamiento de los trastornos del ánimo.

Major depression is more prevalent in women than in men, with symptoms that differ by sex. Although its etiology is not well understood, chronic stress is a principal risk factor. Approximately 30% of patients do not respond to available antidepressant drugs, which also have a delayed onset of effects. Therefore, developing new strategies for treating mood disorders is crucial. One promising approach is manipulating the expression of certain microRNAs in the hippocampus to prevent anxiety- and depressive-like behaviors. However, few studies consider sex differences and the heterogeneity of the hippocampus along the dorsoventral axis. The hippocampus is essential for memory formation and retrieval, with the dorsal hippocampus involved in episodic and contextual memory, and the ventral hippocampus linked to anxiety and emotional processing and reward through interactions with the amygdala, prefrontal cortex, and accumbens nucleus. Previous research has shown that chronic restraint stress induces anxiety- and depressive-like behaviors in rats, reflecting transcriptomic changes in the ventral hippocampus. Considering that microRNAs can finely modulate gene expression, this study aimed to understand their role in behaviors related to the ventral hippocampus in each sex. MicroRNAs potentially impacting behavior were selected, and a pathway enrichment analysis was performed on interaction networks between differentially expressed miRNAs and mRNAs in the ventral hippocampus of male and female rats after chronic stress exposure. From these analyses, miR-17-5p, a member of the miR-17-92 cluster, was identified as a key candidate, with increased levels in the ventral hippocampus of stressed male rats. To evaluate the behavioral effects of miR-17-5p, a mimic of this microRNA was administered into the ventral hippocampus of male rats via stereotactic surgery. Behavioral tests indicated that miR-17-5p produced hedonic and anxiolytic effects. Transcriptomic and proteomic analyses in whole homogenates and synaptic fractions of the ventral hippocampus revealed that miR-17-5p alters canonical pathways relevant to specific neurotransmission systems. This evidence suggests that miR-17-5p could be a potential therapeutic target for treating mood disorders.