Desarrollo de un modelo animal para estudiar las complicaciones conductuales a largo plazo generadas por la exposición a metadona in útero

Abstract

El consumo de drogas de abuso representa un problema de salud pública global, destacando la crisis asociada al uso opioides. Un ejemplo emblemático es la epidemia de fentanilo en Estados Unidos, donde las muertes por sobredosis han aumentado en forma exponencial en los últimos años. En Chile la situación también es preocupante, con un aumento sostenido en el número de personas que sufren un trastorno por consumo de opioides. Estas sustancias altamente adictivas, han generado una pandemia de dependencia, sobrecargando los sistemas de salud. Actualmente, el único tratamiento existente para la adicción a opioides consiste en reemplazar el opioide abusado de vida media corta como el fentanilo o la morfina por otro opioide de vida media más larga y más seguro, como la metadona. Sin embargo, se desconoce si el uso de metadona como tratamiento contra la adicción a opioides genera daños en el cerebro de los individuos expuestos y si estos pueden prevenirse o revertirse mediante intervenciones farmacológicas. Una población especialmente vulnerable a estos efectos son las mujeres embarazadas, quienes reciben tratamiento crónico con metadona. Sus hijos recién nacidos suelen experimentar un síndrome de abstinencia severo y, a largo plazo, presentan alteraciones cognitivas y neurológicas que pueden observarse claramente en la etapa escolar. Este estudio tiene como objetivo evaluar el impacto de la exposición prenatal a metadona en el desarrollo neurológico y cognitivo, utilizando un modelo de rata y pruebas conductuales. Se realizaron pruebas conductuales de aprendizaje, memoria espacial, memoria a corto plazo, memoria a largo plazo, y de ansiedad en ratas macho y hembra expuestas a metadona in utero. A la ansiedad en estos animales, no se hallaron diferencias significativas entre sexos en respuestas ansiosas, ni un efecto claro de la exposición a metadona. En la prueba de memoria espacial y no espacial, se evidenció que las ratas interactúan con los objetos sin diferencias notables entre machos y hembras, ni un efecto de la exposición a metadona. Finalmente, en el laberinto de Barnes, ratas controles de ambos sexos y ratas expuestas a metadona mejoraron su desempeño con el entrenamiento, sin que este influyera en los resultados de forma significativa. Sin embargo, se observó una reducción en el número de animales nacidos de madres expuestas a metadona en comparación a ratas control, además de una disminución significativa en el peso corporal de las crías expuestas a metadona in utero al primer día de vida, diferencia que se revirtió a las dos semanas, lo que indica que el modelo es capaz de reflejar efectos fisiológicos tempranos de la exposición prenatal a metadona. La exposición prenatal a metadona genera alteraciones conductuales particularmente relacionadas con la regulación de la ansiedad. Sin embargo, no se observaron variaciones al evaluar las tareas de memoria y aprendizaje evaluadas, logrando que no se evidencien alteraciones de tipo cognitivo en el animal expuesto a metadona. Futuros estudios buscarán evaluar los efectos a largo plazo de esta exposición, lo que permitirá una comprensión más profunda de sus implicancias en el desarrollo neuroconductual, y abrirá la posibilidad de diseñar tratamientos dirigidos a mitigar las consecuencias cognitivas y conductuales en hijos de madres tratadas con opioides durante el embarazo.

The use of drugs of abuse represents a global public health issue, with the opioid crisis standing out in particular. A striking example is the fentanyl epidemic in the United States, where overdose deaths have increased exponentially in recent years. In Chile, the situation is also concerning, with a sustained increase in the number of individuals suffering from opioid use disorder. These highly addictive substances have triggered a pandemic of dependence, overwhelming healthcare systems. Currently, the only available treatment for opioid addiction consists of replacing short-acting abused opioids such as fentanyl or morphine with a longer-acting and safer opioid, such as methadone. However, it remains unknown whether methadone use as a treatment for opioid addiction causes damage to the brain in exposed individuals, and whether such damage can be prevented or reversed through pharmacological interventions. A particularly vulnerable population to these potential effects includes pregnant women undergoing chronic methadone treatment. Their newborns often experience severe withdrawal syndrome and, in the long term, display cognitive and neurological alterations that become evident during school age. This study aims to evaluate the impact of prenatal methadone exposure on neurological and cognitive development, using a rat model and behavioral testing. Behavioral tests were conducted to assess learning, spatial memory, short-term memory, long-term memory, and anxiety in male and female rats exposed to methadone in utero. Regarding anxiety, no significant differences were found between sexes in anxious responses, nor a clear effect of methadone exposure. In spatial and non-spatial memory tests, rats interacted with objects without notable differences between males and females, and without a significant effect from methadone exposure. Finally, in the Barnes maze test, control rats of both sexes and methadone-exposed rats improved their performance with training, with no significant effect of methadone exposure on the results. However, a significant reduction in the number of offspring born to methadone-exposed mothers was observed, as well as a significant decrease in the body weight of methadone-exposed pups on the first day of life. This difference was reversed by the second week of life, indicating that the model is capable of reflecting early physiological effects of prenatal methadone exposure. Prenatal exposure to methadone induces behavioral alterations, particularly related to the regulation of anxiety. However, no significant differences were observed in the performance of memory and learning tasks, indicating that cognitive alterations were not evident in animals exposed to methadone. Future studies will aim to evaluate the long-term effects of this exposure, which will allow for a deeper understanding of its implications on neurobehavioral development and open the possibility of designing treatments to mitigate cognitive and behavioral consequences in children born to opioid-treated mothers during pregnancy.