Efecto del ejercicio físico sobre la expresión de inductores de plasticidad sináptica en un modelo murino de Síndrome de Rett

Abstract

MECP2 es una proteína capaz de unirse al ADN y generar el reclutamiento de complejos proteicos para modular la transcripción genética. El Síndrome de Rett (RTT) es un trastorno del neurodesarrollo causado por mutaciones en el gen MECP2, produciendo la pérdida de su actividad reguladora de la transcripción, afectando la plasticidad sináptica y la función motora de las pacientes desde la primera infancia, y cuyos efectos se van agravando con el tiempo. El ejercicio físico genera un efecto neuroprotector mediante la liberación de mioquinas en respuesta a la contracción muscular, dos de estas, BDNF e IGF-1, son capaces de inducir la plasticidad sináptica mediante la activación de sus receptores TrkB e IGF1R respectivamente, además de generar una retroalimentación positiva. Tanto BDNF como IGF-1 son reguladas por MECP2 y sus niveles se encuentran disminuidos en pacientes RTT. Estudios previos realizados en nuestro laboratorio utilizando el modelo murino de RTT han demostrado que la exposición a actividad física de baja intensidad durante el periodo juvenil es capaz de reducir el deterioro motor, mejorar el fenotipo neurológico asociado al RTT y aumentar la expresión de IGF-1 en músculo. Este estudio investiga el potencial del ejercicio físico para aumentar la expresión de las mioquinas inductoras de la plasticidad sináptica BDNF e IGF-1 y sus respectivos receptores TrkB e IGF1R, tanto en el músculo esquelético como en el sistema nervioso central en un modelo murino de RTT. Los análisis de Western blot mostraron una tendencia a un aumento de los niveles proteicos de TrkB en ratones RTT ejercitados, además de mostrar niveles proteicos de TrkB mayores en ratones RTT no ejercitados respecto a los ratones WT, sugiriendo la existencia de un mecanismo compensatorio. Sin embargo, este trabajo no logró establecer de manera concluyente si el ejercicio físico genera cambios en los niveles de BDNF e IGF-1, así como en sus respectivos receptores, principalmente debido al bajo número de muestras utilizadas, siendo necesario aumentar el número de muestras.

MECP2 is a protein capable of binding to DNA and generating the recruitment of protein complexes to modulate gene transcription. Rett syndrome (RTT) is a neurodevelopmental disorder caused by mutations at the MECP2 gene, producing the loss of its modulatory activity, affecting synaptic plasticity and motor function in patients from early childhood, and whose effects worsen with time. Physical exercise generates a neuroprotective effect by releasing myokines in response to muscle contraction. BDNF and IGF-1 can induce synaptic plasticity by activating their receptors, TrkB and IGF1R, respectively, and generating positive feedback. MECP2 regulates both BDNF and IGF-1, and their levels are decreased in RTT patients. Previous studies performed in our laboratory using the murine model of RTT have shown that exposure to low-intensity physical activity during the juvenile period can reduce motor impairment, improve the neurological phenotype associated with RTT, and increase IGF-1 expression in muscle. This study investigates the potential of physical exercise to increase the expression of the synaptic plasticity-inducing myokines BDNF and IGF-1 and their respective receptors TrkB and IGF1R in both skeletal muscle and the central nervous system (CNS) using a murine model of RTT. Western blot analyses showed a trend toward increased TrkB protein levels in exercised RTT mice and higher TrkB protein levels in non-exercised RTT mice relative to WT mice, suggesting the existence of a compensatory mechanism. However, this work could not conclusively establish whether physical exercise generates changes in BDNF and IGF-1 levels, as well as in their respective receptors, mainly due to the low number of samples used, being necessary to increase the number of samples.