Relación inversa entre Alzheimer y cáncer : caracterización de poblaciones de linfocitos T periféricos

Abstract

La Enfermedad de Alzheimer (AD, Alzheimer’s Disease) y el Cáncer son enfermedades de gran impacto en adultos mayores, siendo la AD la enfermedad neurodegenerativa más prevalente en adultos mayores y el Cáncer la principal causa de muerte a nivel mundial. Estudios epidemiológicos han demostrado una ‘relación inversa’ entre el cáncer y el riesgo de AD: los sobrevivientes de cáncer presentan menor riesgo de padecer AD y viceversa, lo que hace plantear la posibilidad de una desregulación de un mecanismo biológico en común. Aunque la patología de la AD tiene origen en el cerebro, ambas enfermedades involucran una alteración del sistema inmunológico periférico, sugiriendo que la alteración de los linfocitos T CD4+ y CD8+ periféricos tiene implicaciones en ambas enfermedades. Considerando lo anterior, formulamos la siguiente hipótesis: ‘Los pacientes con deterioro cognitivo leve debido a AD (mild cognitive impairment, MCI) que han sobrevivido a un cáncer presentan un nivel sistémico aumentado de linfocitos proinflamatorios Th1 y Th17 y citoquinas IFN-γ e IL-17, en comparación con aquellos sin historia de cáncer. Este nivel de linfocitos proinflamatorios disminuye en sobrevivientes de cáncer que cursan etapas más avanzadas de AD’. Para investigar la hipótesis planteada, se caracterizaron y compararon las poblaciones de memoria y los perfiles de linfocitos T CD4+ y CD8+ periféricos de 89 individuos mayores de 60 años (promedio 76,6 años), categorizados en 6 grupos: i) controles sanos ii) pacientes con MCI debido a AD leve iii) pacientes con MCI e historia de cáncer (Ca+MCI) iv) pacientes con AD avanzada v) pacientes con historia de cáncer y AD avanzada (Ca+AD) y vi) pacientes con historia de cáncer sin deterioro cognitivo (Ca). Los análisis fueron realizados en células mononucleares de sangre periférica (Peripheral blood mononuclear cells, PBMCs) purificadas de sangre de los participantes, mediante citometría de flujo. Los resultados indican que el grupo MCI exhibió un nivel más alto de linfocitos Th17 versus controles (p ˂ 0,0002), mientras que el grupo Ca+AD exhibió niveles más altos de Th2 y Th17, pero un nivel más bajo de Th1, en comparación con los controles. En el análisis de citoquinas, el grupo Ca+MCI mayor presentó mayor %CD4+IFN-γ+, %CD4+IL-17+ y %CD8+IFN-γ+. Por el contrario, AD y Ca+AD mostraron menores %CD4+IFN-γ+ (p ˂ 0,0001), %CD4+IL-4+ (p ˂ 0,0001) y %CD4+IL-17+ (p ˂ 0,002), y menor %CD8+IFN-γ+ (p ˂ 0,0002), en comparación con controles sanos. En las poblaciones de memoria, los grupos MCI, AD, Ca+MCI y Ca+AD presentaron menores recuentos de linfocitos T naïve CD4+ y CD8+, comparados a los controles sanos, mientras que el grupo Ca+MCI presentó mayores recuentos de TCM CD4+ (p ˂ 0,002) y CD8+ (p ˂ 0,0001), el grupo Ca+AD presentó mayores recuentos de TCM CD8+ (p ˂ 0,0002 vs grupo AD) y TEM CD8+ (p ˂ 0,03 vs controles). Nuestros hallazgos indican que, en sobrevivientes de cáncer que posteriormente desarrollan AD, sobrevivir a un cáncer en el pasado podría favorecer una disminución de linfocitos T proinflamatorios Th1 y Th17, pero al mismo tiempo un aumento de la producción de citoquinas proinflamatorias IFN-γ e IL-17 por parte de los linfocitos T, a nivel periférico. Sin embargo, la producción de citoquinas IFN-γ, IL-17 e IL-4 se ve disminuida en pacientes con AD moderada-avanzada. También sugieren que tanto el cáncer como la enfermedad de Alzheimer tienen un impacto en la disminución de linfocitos T naïve y la sobrevida de linfocitos T de memoria, a nivel periférico. Estos resultados sugieren que el sistema inmune periférico presenta cambios detectables, a partir del cáncer y de la enfermedad de Alzheimer, cambios que podrían estar involucrados en la relación inversa, pero aún hace falta estudiar esta relación en mayor profundidad para entender los mecanismos involucrados.

Alzheimer's Disease (AD) and Cancer are diseases of great impact in the elderly, with AD being the most prevalent neurodegenerative disease in older adults and Cancer being the leading cause of death worldwide. Epidemiological studies have shown an 'inverse relationship' between cancer and the risk of AD: cancer survivors have a lower risk of suffering from AD and vice versa, which raises the possibility of the deregulation of a common biological mechanism. Although AD pathology originates in the brain, both diseases involve an alteration of the peripheral immune system, suggesting that alteration of peripheral CD4+ and CD8+ T lymphocytes has implications in both diseases. Considering the above, we hypothesize that patients with mild cognitive impairment due to AD (MCI), who have survived cancer, present an increased systemic level of proinflammatory lymphocytes Th1 and Th17 and cytokines IFN-γ and IL- 17, compared to those without a history of cancer. This level of pro-inflammatory lymphocytes decreases in cancer survivors who have more advanced stages of AD. To investigate the proposed hypothesis, memory subpopulations and peripheral CD4+ and CD8+ T lymphocyte profiles of 89 individuals over 60 years of age (average 76.6 years) were characterized and compared. Participants were categorized into 6 groups: i) healthy controls ii) patients with MCI due to mild AD iii) patients with MCI and history of cancer (Ca+MCI) iv) patients with advanced AD v) patients with history of cancer and advanced AD (Ca+AD) and vi) patients with history of cancer without cognitive impairment (Ca). The analyses were performed on peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) purified from the participants' blood, using flow cytometry. The results of extracellular markers indicate that the MCI group exhibited a higher level of Th17 lymphocytes versus controls (p ˂ 0.0002), while the Ca+AD group exhibited higher levels of Th2 and Th17, but a higher level low Th1, compared to controls. In cytokine analysis, Ca+MCI group presented higher %CD4+IFN-γ+, %CD4+IL-17+ and %CD8+IFN-γ+. In contrast, AD and Ca+AD showed lower %CD4+IFN-γ+ (p ˂ 0.0001), %CD4+IL-4+ (p ˂ 0.0001) and %CD4+IL-17+ (p ˂ 0.002), and lower %CD8+IFN-γ+ (p ˂ 0.0002), compared to healthy controls. In memory T cells analysis, the MCI, AD, Ca+MCI and Ca+AD groups presented lower counts of CD4+ and CD8+ naïve T lymphocytes, compared to healthy controls, while the Ca+MCI group presented higher TCM counts. CD4+ (p ˂ 0.002) and CD8+ (p ˂ 0.0001), the Ca+AD group presented higher counts of CD8+ TCM (p ˂ 0.0002 vs AD group) and CD8+ TEM (p ˂ 0.03 vs controls). Our findings indicate that, in cancer survivors who subsequently develop AD, surviving cancer in the past could favor a decrease in proinflammatory Th1 and Th17 T lymphocytes, but at the same time an increase in the production of proinflammatory cytokines IFN-γ and IL-17 by T lymphocytes, as found in peripheral blood. However, the production of cytokines IFN-γ, IL-17 and IL-4 is decreased in patients with moderate-advanced AD. They also suggest that both cancer and Alzheimer's disease have an impact on the decrease in naïve T lymphocytes and the survival of memory T lymphocytes, in peripheral blood. These results suggest that the peripheral immune system presents detectable changes, from cancer and Alzheimer's disease, changes that could be involved in the inverse relationship, but this relationship still needs to be studied in greater depth to understand the mechanisms involved.