Redes de coexpresión génica de muestra única como herramienta para la estimación de sobrevida en cáncer de mama

Abstract

El cáncer de mama es una neoplasia caracterizada por una notable heterogeneidad molecular y clínica, que limita la efectividad de estrategias terapéuticas generalizadas. En este contexto, la presente investigación propone el uso de redes de coexpresión génica de muestra única (SSNs) como herramienta para caracterizar la arquitectura transcriptómica individual en subtipos de cáncer de mama y evaluar su asociación con la supervivencia global de los pacientes. Desde un enfoque integrador de biología de sistemas, se emplearon datos de expresión génica de 113 muestras normales y 1.056 muestras tumorales del consorcio TCGA-BRCA, pre-procesados mediante flujos bioinformáticos estandarizados (EDASeq, NOISeq, ARSyNseq). Las redes agregadas se construyeron mediante el algoritmo ARACNe, mientras que las redes individuales se infirieron usando el enfoque LIONESS, permitiendo modelar la conectividad génica a nivel de paciente. Las interacciones génicas fueron evaluadas en términos de localización cromosómica (CIS vs. TRANS; intra/inter-citobanda), métricas estructurales (modularidad, clustering, eficiencia global, centralidad, densidad, grado), y su relación con la sobrevida, evaluada mediante análisis de Kaplan-Meier y modelos de Cox. Los resultados evidenciaron la fragmentación de la red en los subtipos tumorales, caracterizada por una pérdida de interacciones intercromosomales y una reorganización hacia interacciones más localizadas (intracromosomales e intracitobanda). Este patrón fue más pronunciado en redes agregadas, pero también consistente a nivel de muestra única, destacando que no es un artefacto estadístico, sino una disrupción estructural recurrente. Los subtipos Basal y Luminal B presentaron las alteraciones más marcadas, con aumentos significativos en parámetros estructurales como el agrupamiento y la modularidad, acompañados de una disminución de la eficiencia global, centralidad de cercanía y grado promedio. Estos cambios reflejan una pérdida de coordinación funcional transcripcional. A nivel de coexpresión localizada, se identificaron hotspots de interacción intracromosomal en citobandas específicas como 11q13.1, 17q12 y 8q24.3, que concentraron genes de alto grado en redes individuales, tales como CCND1, ERBB2, C1QBP, USP31, entre otros. La coincidencia entre las regiones altamente conectadas y la localización de genes centrales refuerza la idea de que ciertos segmentos cromosómicos actúan como núcleos organizativos de la red transcriptómica tumoral. Finalmente, el análisis de supervivencia reveló que en el subtipo Basal, una mayor proporción de interacciones intracromosomales se asocia con menor sobrevida a 5 años, lo que sugiere que la fragmentación topológica de la red puede tener valor pronóstico clínico. Esta asociación no fue significativa en otros subtipos, lo que refuerza la relevancia de un análisis estratificado. En conjunto, estos hallazgos sugieren que las redes de muestra única permiten capturar patrones específicos de fragmentación genómica, posibilitando su uso en estratificación de riesgo y el potencial desarrollo de estrategias terapéuticas personalizadas en cáncer de mama. La integración futura de datos multi-ómicos, análisis longitudinales y validaciones en cohortes internacionales será esencial para consolidar este enfoque en entornos clínicos traslacionales.

Breast cancer is a neoplasm characterized by remarkable molecular and clinical heterogeneity, which limits the effectiveness of generalized therapeutic strategies. In this context, the present study proposes the use of single-sample gene coexpression networks (SSNs) as a tool to characterize the individual transcriptomic architecture in breast cancer subtypes and evaluate its association with overall patient survival. From a systems biology perspective, gene expression data from 113 normal and 1,056 tumor samples from the TCGA-BRCA consortium were analyzed, preprocessed using standardized bioinformatics pipelines (EDASeq, NOISeq, ARSyNseq). Aggregated networks were constructed using the ARACNe algorithm, while individual networks were inferred using the LIONESS approach, allowing modeling of gene connectivity at the patient level. Gene interactions were evaluated based on chromosomal localization (CIS vs. TRANS; intra/inter-cytoband), structural metrics (modularity, clustering, global efficiency, centrality, density, degree), and their relationship with survival, assessed through Kaplan-Meier analysis and Cox proportional hazards models. The results revealed network fragmentation in tumor subtypes, characterized by a loss of intercromosomal interactions and a reorganization toward more localized interactions (intrachromosomal and intracytoband). This pattern was more pronounced in aggregated networks but was also consistently observed at the single-sample level, highlighting that it is not a statistical artifact but rather a recurrent structural disruption. Basal and Luminal B subtypes exhibited the most pronounced alterations, with significant increases in structural parameters such as clustering and modularity, accompanied by a decrease in global efficiency, closeness centrality, and average degree. These changes reflect a loss of transcriptional functional coordination. At the level of localized coexpression, hotspots of intrachromosomal interaction were identified in specific cytobands such as 11q13.1, 17q12, and 8q24.3, which concentrated high-degree genes in individual networks, including CCND1, ERBB2, C1QBP, USP31, among others. The overlap between highly connected regions and the localization of central genes reinforces the idea that certain chromosomal segments act as organizational hubs of the tumor transcriptomic network. Finally, the survival analysis revealed that in the Basal subtype, a higher proportion of intrachromosomal interactions is associated with lower 5-year survival, suggesting that topological network fragmentation may have clinical prognostic value. This association was not significant in other subtypes, underscoring the importance of a stratified analysis. These findings suggest that single-sample networks allow the capture of specific patterns of genomic fragmentation, enabling their use in risk stratification and the development of personalized therapeutic strategies in breast cancer. The future integration of multi-omics data, longitudinal analyses, and validation in international cohorts will be essential to consolidate this approach in translational clinical settings.