Evaluacion de posibles efectos neuroprotector de mitoneet en modelo celular de le enfermedad de parkinson

Abstract

Las neuronas son esenciales para el funcionamiento cerebral y motor. Su pérdida está relacionada con el proceso de envejecimiento y con enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer y Parkinson. La acumulación de hierro y la disfunción mitocondrial, dos procesos interconectados, desempeñan un papel crucial en estas patologías, provocando la muerte celular por daño oxidativo. Las proteínas IRP1 y mitoNEET son clave en la función mitocondrial y la homeostasis del hierro. MitoNEET, localizada en la membrana externa mitocondrial, entrega grupos prostéticos 2Fe-2S a proteínas receptoras, mientras que IRP1, en el citoplasma, regula el hierro al ganar o perder estos grupos. La inhibición del complejo mitocondrial I, inducida por estrés oxidativo, activa IRP1, lo que incrementa la captación de hierro y provoca daño oxidativo y muerte celular. MitoNEET podría actuar como neuroprotector al regular la actividad de IRP1 y reducir la incorporación de hierro celular, disminuyendo el daño oxidativo. En esta tesis, evalué el efecto de la sobreexpresión o la disminución de expresión de mitoNEET sobre la homeostasis del hierro y el daño oxidativo en células SH-SY5Y tratadas con rotenona, un inhibidor del complejo mitocondrial I. La sobreexpresión de mitoNEET no afectó la viabilidad celular ni la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), pero sí aumentó el contenido de hierro mitocondrial. Por el contrario, la disminución de mitoNEET redujo los niveles de hierro mitocondrial. En conclusión, en células SH-SY5Y la proteína mitoNEET aparentemente está involucrada en la homeostasis del hierro mitocondrial, un papel que podría ser relevante para la comprensión de la fisiopatología de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.

Neurons are essential for brain and motor function. Their loss is linked to the aging process and neurodegenerative disorders such as Alzheimer's and Parkinson's diseases. Iron accumulation and mitochondrial dysfunction, two interconnected processes, play a crucial role in these pathologies, causing cell death by oxidative damage. The proteins IRP1 and mitoNEET are key in mitochondrial function and iron homeostasis. MitoNEET, located on the outer mitochondrial membrane, delivers 2Fe-2S clusters to receptor proteins, while cytoplasmic IRP1 regulates iron by gaining or losing these clusters. Inhibition of mitochondrial complex I, induced by oxidative stress, activates IRP1, increasing iron uptake and causing oxidative damage and cell death. MitoNEET could act as a neuroprotective regulator by modulating IRP1 activity and reducing cellular iron incorporation, thereby decreasing oxidative damage. This study evaluated the effect of overexpression and knockdown of mitoNEET on iron homeostasis and oxidative damage in SH-SY5Y cells treated with rotenone, a mitochondrial I complex inhibitor. Overexpression of mitoNEET did not affect cell viability or production of reactive oxygen species (ROS) but did increase mitochondrial iron content. By contrast, the decrease in mitoNEET reduced mitochondrial iron levels. In conclusion, in SH-SY5Y cells, the protein mitoNEET is apparently involved in mitochondrial iron homeostasis, a role that could be relevant for the understanding of the physiopathology of Alzheimer's and Parkinson's disease.