Asociación entre variantes genéticas de ABCB1, SLCO1B1 y MTHFR y la incidencia de mucositis en pacientes pediátricos diagnosticados con leucemia linfoblástica aguda en tratamiento con protocolo de consolidación con metotrexato en dosis alta

Abstract

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neoplasia maligna más frecuente en la población pediátrica. Durante su tratamiento, el metotrexato (MTX) en dosis altas constituye un pilar fundamental, especialmente en la etapa de consolidación; sin embargo, su uso se asocia a toxicidades relevantes, entre ellas la mucositis oral, que puede afectar la continuidad del tratamiento, prolongar la hospitalización y deteriorar la calidad de vida de los pacientes. En este contexto, la farmacogenética del MTX podría contribuir a explicar la variabilidad interindividual en la aparición de esta reacción adversa. El objetivo de este estudio fue evaluar la asociación entre las variantes genéticas rs1045642 en ABCB1, rs11045879 en SLCO1B1 y rs1801131 / rs1801133 en MTHFR con la aparición de mucositis oral en pacientes pediátricos con LLA tratados con MTX en dosis altas durante el protocolo de consolidación. Adicionalmente, se analizó la relación entre los niveles plasmáticos de MTX y la ocurrencia de mucositis. Se realizó un estudio de cohorte retrospectiva multicéntrico en 100 pacientes pediátricos diagnosticados con LLA y tratados en tres hospitales de la Región Metropolitana. La genotipificación se efectuó mediante PCR en tiempo real. La asociación entre variantes genéticas y mucositis se evaluó mediante tablas de contingencia, riesgo relativo y regresiones logísticas. Para los niveles plasmáticos de MTX se analizaron los pacientes del protocolo M, en quienes la monitorización farmacocinética era obligatoria. La incidencia de mucositis en la cohorte fue de 38%. No se observaron asociaciones estadísticamente significativas entre las variantes genéticas estudiadas y la aparición de mucositis. En contraste, los pacientes que desarrollaron mucositis presentaron niveles plasmáticos de MTX significativamente menores durante la fase de eliminación. A las 24 horas post-infusión, los niveles plasmáticos se asociaron inversamente con el riesgo de mucositis. El análisis ROC mostró una capacidad discriminativa aceptable, con un área bajo la curva de 0,716 y un punto de corte óptimo de 73,6 μmol/L, bajo el cual aumentó la probabilidad de desarrollar mucositis. Asimismo, se observaron diferencias según sexo, con concentraciones plasmáticas más altas en pacientes masculinos. En conclusión, en esta cohorte pediátrica no se evidenció una asociación significativa entre las variantes genéticas analizadas y la mucositis oral. No obstante, los niveles plasmáticos de MTX, particularmente a las 24 horas, emergen como un posible marcador predictivo de toxicidad.

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common malignant neoplasm in the pediatric population. During its treatment, high-dose methotrexate (MTX) represents a fundamental therapeutic component, particularly during the consolidation phase; however, its use is associated with clinically relevant toxicities, including oral mucositis, which may compromise treatment continuity, prolong hospitalization, and negatively affect patients' quality of life. In this context, MTX pharmacogenetics may contribute to explaining the interindividual variability observed in the development of this adverse reaction. The aim of this study was to evaluate the association between the genetic variants rs1045642 in ABCB1, rs11045879 in SLCO1B1, and rs1801131/rs1801133 in MTHFR and the incidence of oral mucositis in pediatric patients with ALL treated with high-dose MTX during consolidation therapy. Additionally, the relationship between MTX plasma levels and the incidence of mucositis was analyzed. A multicenter retrospective cohort study was conducted in 100 pediatric patients diagnosed with ALL and treated at three hospitals in the Metropolitan Region. Genotyping was performed using real-time PCR. The association between genetic variants and mucositis was evaluated using contingency tables, relative risk estimates, and logistic regression analyses. MTX plasma levels were analyzed in patients treated under protocol M, in whom pharmacokinetic monitoring was mandatory. The incidence of mucositis in the cohort was 38%. No statistically significant associations were observed between the genetic variants studied and the occurrence of mucositis. In contrast, patients who developed mucositis showed significantly lower MTX plasma levels during the elimination phase. At 24 hours post-infusion, plasma MTX levels were inversely associated with the risk of mucositis. Receiver operating characteristic (ROC) analysis showed acceptable discriminative capacity, with an area under the curve of 0,716 and an optimal cutoff value of 73,6 μmol/L, below which the probability of developing mucositis increased. Additionally, sex-related differences were observed, with higher plasma concentrations in male patients. In conclusion, no significant association between the analyzed genetic variants and oral mucositis was identified in this pediatric cohort. Nevertheless, MTX plasma levels, particularly at 24 hours post-infusion, emerged as a potential predictive marker of toxicity.