Desarrollo de scaffolds de quinolin-2(1H)-ona con potencial inhibidor de la acetilcolinesterasa

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por un déficit en la neurotransmisión colinérgica, asociado al deterioro cognitivo. La acetilcolinesterasa (AChE) es la enzima responsable de degradar el neurotransmisor acetilcolina (ACh), por lo que su inhibición constituye una estrategia terapéutica validada para incrementar los niveles sinápticos de ACh y aliviar los síntomas. Los inhibidores de AChE actualmente en clínica presentan limitaciones, lo que motiva la búsqueda de nuevos agentes con mejor perfil farmacológico. El núcleo 2-quinolinona constituye un andamiaje privilegiado en química medicinal con diversas actividades farmacológicas reportadas, incluyendo potencial como inhibidor de AChE para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, aunque las metodologías sintéticas tradicionales presentan limitaciones como altas temperaturas, tiempos prolongados y reactivos tóxicos. En este trabajo se sintetizaron dos series de 2-quinolinonas mediante irradiación por microondas libre de disolvente catalizada por cloruro de estaño (SnCl2): la Serie A (4-metilquinolin- 2(1H)-onas sustituidas en C-6 con –H, –CH3, –OCH3 y –F) y la Serie B (4- fenilquinolin-2(1H)-onas con idénticas sustituciones). Las condiciones óptimas (SnCl2 0,1 equiv., 160 °C, 20 min, 125 W) permitieron obtener la Serie A con rendimientos del 67-80%, mientras que la Serie B presentó severas limitaciones mecanísticas presuntamente debido a la estabilización por resonancia de intermediarios acíclicos (fenil-β-enamidas), aislando solo el derivado 22b (6-metil-4- fenilquinolin-2(1H)-ona). La evaluación biológica mediante el método de Ellman mostró que los compuestos 21a (4-metilquinolin-2(1H)-ona) y 22b exhibieron los mayores porcentajes de inhibición de la AChE (59% y 47% a 2 mg/mL), con valores de IC50 de 1,02 mM y 0,82 mM respectivamente. Los estudios de acoplamiento molecular revelaron energías de unión favorables de -7,389 kcal/mol para 21a, - 6,984 kcal/mol para 22b y -5,726 kcal/mol para 21b, con interacciones claves tipo π-π con Trp84 e interacciones por puentes de hidrógeno con Glu199 e His440. La mayor potencia de 22b se atribuye a interacciones hidrofóbicas adicionales con Trp84 por el grupo fenilo en C-4. Estos resultados validan el núcleo 2-quinolinona como plataforma promisoria para el desarrollo de inhibidores de AChE, identificando relaciones estructura-actividad que orientarán futuras optimizaciones, incluyendo la sustitución del grupo fenilo por núcleos bencílicos para superar las restricciones sintéticas observadas y explorar nuevos candidatos terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer.

Alzheimer's disease (AD) is characterized by a deficit in cholinergic neurotransmission, associated with cognitive decline. Acetylcholinesterase (AChE) is the enzyme responsible for degrading the neurotransmitter acetylcholine (ACh); therefore, its inhibition constitutes a validated therapeutic strategy to increase synaptic ACh levels and alleviate symptoms. Currently used AChE inhibitors in the clinic have limitations, prompting the search for new agents with improved pharmacological profiles. The 2-quinolinone core constitutes a privileged scaffold in medicinal chemistry with various reported pharmacological activities, including potential as an AChE inhibitor for the treatment of Alzheimer's disease, although traditional synthetic methodologies have limitations such as high temperatures, long reaction times, and toxic reagents. In this work, two series of 2-quinolinones were synthesized using solvent-free microwave irradiation catalyzed by tin(II) chloride (SnCl2): Series A (4- methylquinolin-2(1H)-ones substituted at C-6 with –H, –CH3, –OCH3, and –F) and Series B (4-phenylquinolin-2(1H)-ones with identical substitutions). The optimal conditions (0.1 equiv. SnCl2, 160 °C, 20 min, 125 W) allowed the obtention of Series A with yields of 67-80%, while Series B presented severe mechanistic limitations due to resonance stabilization of acyclic intermediates (phenyl-β-enamides), isolating only derivative 22b (6-methyl-4-phenylquinolin-2(1H)-one). Biological evaluation using the Ellman method showed that compounds 21a (4-methylquinolin- 2(1H)-one) and 22b exhibited the highest percentages of AChE inhibition (59% and 47% at 2 mg/mL), with IC₅₀ values of 1.02 mM and 0.82 mM, respectively, comparable to the reference inhibitor donepezil (57% at 0.03 mg/mL; IC₅₀ = 66 μM). Molecular docking studies revealed favorable binding energies (-7.389 kcal/mol for 21a, -6.984 kcal/mol for 22b, and -5.726 kcal/mol for 21b), with key π-π interactions with Trp84 and hydrogen bonds with Glu199 and His440, where the greater potency of 22b is attributed to additional hydrophobic interactions with Trp84 due to the phenyl group at C-4. These results validate the 2-quinolinone core as a promising platform for the development of AChE inhibitors, identifying structureactivity relationships that will guide future optimizations, including the substitution of the phenyl group with benzyl motifs to overcome the synthetic restrictions observed and explore new therapeutic candidates for Alzheimer's disease.