Efecto de la Malato Deshidrogenasa 2 en el lactato citosólico de Astrocitos

Abstract

El cerebro es un órgano de alta demanda energética debido a la actividad y mantención neuronal. Los astrocitos (un tipo de célula glial del sistema nervioso central, SNC), suministran lactato a las neuronas quienes lo convierten a piruvato para la producción de ATP, en un proceso llamado “lanzadera de lactato neurona-astrocito”. En el envejecimiento, se ha observado un aumento de la fosforilación oxidativa en astrocitos, lo que sugiere una reprogramación metabólica. Acevedo y colaboradores (2023) encontraron genes claves del metabolismo que cambian su expresión en el envejecimiento. Entre ellos, se encuentra la proteína malato deshidrogenasa 2 (MDH2), una enzima de la lanzadera de aspartato-malato que cataliza la interconversión entre malato y oxaloacetato, produciendo NADH. La deficiencia de MDH2 se ha relacionado a alteraciones del metabolismo energético en un tipo de encefalopatía epiléptica y su sobreexpresión se ha relacionado en cánceres agresivos donde hay aumento de producción energética. Aún no se sabe si cambios en la expresión de MDH2 pueden modular los cambios metabólicos característicos del envejecimiento a nivel de la red neurona-astrocito. En este proyecto, se estudió los efectos de la sobreexpresión de la proteína MDH2 sobre el metabolismo energético de astrocitos corticales en cultivos mixtos, a través de la determinación de acumulación de lactato. Los resultados mostraron que la sobreexpresión de MDH2 genera una disminución del lactato al mismo tiempo que no cambia su preferencia hacia un metabolismo más oxidativo.

The brain is an organ with high energy demand due to neuronal activity and maintenance. Astrocytes (a type of glial cell in the central nervous system, CNS) supply lactate to neurons, which convert it to pyruvate for ATP production in a process called the "astrocyte-neuron lactate shuttle." In aging, an increase in oxidative phosphorylation in astrocytes has been observed, suggesting metabolic reprogramming. Acevedo et al (2023) found key metabolic genes that change their expression during aging. Among them is malate dehydrogenase 2 (MDH2), an enzyme in the aspartate-malate shuttle that catalyzes the interconversion between malate and oxaloacetate, producing NADH. MDH2 deficiency has been linked to alterations in energy metabolism in a type of epileptic encephalopathy, while its overexpression has been associated with aggressive cancers where there is increased energy production. It is still unknown whether changes in MDH2 expression can modulate the characteristic metabolic changes of aging at the astrocyte-neuron network level. In this project, the effects of MDH2 protein overexpression on the energy metabolism of cortical astrocytes in mixed cultures were studied by determining lactate accumulation. The results showed that MDH2 overexpression leads to a decrease in lactate, while it does not alter its preference towards a more oxidative metabolism.