Rol de HIF-1³ en la estimulación del potencial invasivo de queratinocitos orales displásicos, durante la progresión de la carcinogénesis ora

Abstract

La Displasia Epitelial Oral (DEO) corresponde a una entidad histológica que comprende un conjunto de alteraciones citológicas y arquitectónicas que dan cuenta de modificaciones en la maduración epitelial y de un incremento en la actividad proliferativa del tejido, cuyo potencial de malignización se ve directamente relacionado con el grado de severidad de DEO que afecta al tejido; alcanzando altas tasas de progresión al Carcinoma Oral de Células Escamosas (COCE). Entre las proteínas diana que están desreguladas en el COCE, se encuentra el factor inducible por hipoxia 1³ (HIF-1³), del cual se ha reportado un incremento durante la carcinogénesis oral, lo cual es característica común en muchos tipos de tumores sólidos; casos donde la mayoría de las veces HIF-1³ regula positivamente la progresión tumoral, promoviendo el fenotipo celular maligno, la quimioresistencia, la transición epitelio mesénquima y la ganancia en el potencial invasivo de células cancerosas, entre otras habilidades celulares. Sin embargo, no está claro si la desregulación de HIF-1³ tiene consecuencias funcionales en etapas tempranas de la carcinogénesis oral, específicamente en displasia oral. En base a lo señalado anteriormente, proponemos la hipótesis <HIF-1³ promueve el potencial invasivo en queratinocitos orales displásicos, favoreciendo la progresión de la carcinogénesis desde displasia a carcinoma oral, en un modelo in vitro.= Para ello, se tiene como objetivo general <Evaluar el rol de HIF-1³ en el potencial invasivo de queratinocitos orales displásicos (DOK) y en la progresión de la carcinogénesis desde displasia a 20 carcinoma oral en un modelo in vitro=. Para el desarrollo de este objetivo, los objetivos específicos son: (1) Caracterizar la presencia de HIF-1³ en queratinocitos orales displásicos; (2) Determinar el rol de HIF-1³ en el potencial invasivo en queratinocitos orales displásicos; (3) Determinar el rol de HIF-1³ en la progresión de la carcinogénesis oral en un modelo in vitro; (4) Caracterizar la presencia de HIF-1³ y marcadores de invasión, en tejidos diagnosticados con distintos grados de severidad de displasia epitelial oral. En esta tesis demostramos la existencia de un nivel basal y transcripcionalmente activo de HIF-1³, el cual es requerido desde etapas tempranas de la carcinogénesis oral (DEO) para la adquisición de un inesperado potencial invasivo en células DOK. Adicionalmente, en un modelo in vitro de progresión de la carcinogénesis oral a partir de células DOK silenciadas contra HIF-1³ endógeno, detectamos que este factor es necesario para la adquisición de características celulares que favorecen la progresión de la carcinogénesis. Por otro lado, en este mismo modelo, los niveles de HIF-1³ se regularon positivamente, de la mano del incremento del potencial invasivo y actividad gelatinolítica basal detectada en estas células, y en línea con un incremento en la expresión de MMP-9. Para finalizar, y corroborando nuestros datos obtenidos in vitro, se observó en tejidos orales que, tanto HIF-1³ como MMP-9 son detectables en células de áreas epiteliales displásicas, localizándose en los compartimentos nuclear y citoplasmático; mostrando un claro incremento mientras aumenta el grado de severidad del diagnóstico. En conclusión, esta tesis demuestra por primera vez que HIF-1³ cumple un rol relevante en etapas 21 tempranas de la carcinogénesis oral, promoviendo la adquisición de potencial invasivo en queratinocitos orales displásicos y favoreciendo su progresión en un modelo in vitro.